论文部分内容阅读
[摘 要]p53，一種重要的肿瘤抑制因子，肿瘤抑制蛋白p53的作用在癌症对致癌应激的抑制中是不可或缺的。它诱导多种条件，如细胞周期停滞，细胞死亡和衰老，以保护细胞免受致癌作用。人类癌症与许多癌基因和肿瘤抑制基因的改变有关，这些基因发生在不同阶段，从癌发生到肿瘤生长，进展和转移。原癌基因通常控制细胞分裂和生长分子的改变，包括功能获得的突变，扩增和过表达，可以触发致癌基因的激活，导致不受控制的细胞分裂，最终导致癌症。当发生功能丧失突变和肿瘤抑制基因的缺失时，肿瘤抑制因子被灭活。因此，发生细胞分裂和生长失控，最终导致癌症，因此，抑制癌基因和激活肿瘤抑制基因是预防或治疗恶性肿瘤的有希望的方法。在这篇综述文章中，我们全面地讨论这些分子以重新激活突变体p53以恢复正常功能以及p53-MDM2途径的抗癌天然产物的发现和开发的最新进展，强调了几个新出现的问题，例如这些天然产物的功效，作用机制和特异性，尤其关注分子机制。
[关键词]p53；肿瘤抑制因子；细胞周期
中图分类号：TP587 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0298-01
p53基因的突变率几乎占人类癌症的50%。在突变后，构象发生改变并变为非天然的。突变型p53显示出较长的半衰期并在细胞核中积累并与癌蛋白相互作用以促进癌发生，并且这些相互作用对临床医生治疗该疾病提出了巨大的挑战。已经开发了多种方法，通过这些方法可以恢复p53的天然样功能，例如恢复p53的天然样结构，激活p53家族成员等。现代科学技术已经发现了多种多样的方法。分子重新激活突变体p53并恢复其转录活性。这些化合物包括小分子，各种肽和植物化学物质。p53可以直接与miR-1281的启动子结合，导致其在ER应激下的增加。 在这篇综述文章中，我们全面地讨论这些分子以重新激活突变体p53以恢复正常功能以及p53-MDM2途径的抗癌天然产物的发现和开发的最新进展，强调了几个新出现的问题，例如这些天然产物的功效，作用机制和特异性，尤其关注分子机制。
p53肿瘤抑制因子通过调节细胞周期停滞，细胞凋亡，衰老和DNA修复在控制癌症的发生和发展中起主要作用。在癌细胞中，G1 / S控制的丧失通常伴随着p53途径的失活，后者通常被合理化为抑制细胞周期停滞和凋亡的必要条件。然而，我们发现了小鼠和人类G1检查点缺陷细胞中p53丢失的意外影响：DNA损伤的减少。我们表明，G1 / S检查点的废除允许细胞在生长限制条件下进入S期，代价是严重的复制应激，表现为减速的DNA复制，减少的原始发放和DNA双链断裂（DSBs）的积累。在该系统中，p53的缺失允许不依赖于丝裂原的增殖，而不是通过抑制细胞凋亡，而是通过恢复起源激发和减少DNA断裂。在体内视网膜母细胞瘤模型中，G1 / S控制的丧失也引起DNA损伤和p53的活化。此外，在畸胎瘤模型中，Trp53的缺失减少了DNA断裂。因此，p53的缺失可通过减少复制应激诱导的DNA损伤来促进初期癌细胞的生长；MDM2致癌基因是p53的主要负调节因子，其抑制p53的活性并降低其蛋白质稳定性。MDM2，p53和p53-MDM2途径代表了用于预防和治疗癌症的有着充分记录的靶标及天然产物，尤其是来自药用植物和食用植物的天然产物，是发现和开发针对人类癌症的新型治疗和预防剂的丰富来源。许多天然产物衍生的MDM2抑制剂已经显示出针对各种人类癌症的有效功效。与合成的小分子MDM2抑制剂相比，其中大部分被设计用于抑制MDM2-p53结合并激活p53，许多天然产物抑制剂直接降低MDM2表达和MDM2稳定性，在p53依赖性中发挥其抗癌活性以及p53独立应激的方式。最近，已报道几种天然产物靶向癌症中的突变型p53。因此，鉴定靶向MDM2，突变体p53和p53-MDM2途径的天然产物可以为开发新的癌症化学预防和化学治疗剂提供有希望的策略。包括MDM2致癌基因和p53肿瘤抑制基因，p53肿瘤抑制因子在调节癌细胞死亡方面具有重要作用，细胞周期停滞，细胞凋亡，衰老和DNA修复。p53与MDM2形成负反馈环，MDM2直接与p53相互作用并抑制其功能和表达。据相关报道，许多天然产物靶向p53-MDM2途径，包括查查酮，染料木黄酮，姜黄素，倍半萜，人参皂甙等。我们重点关注新报道的靶向p53-MDM2途径的天然产物，以及体外和体内活性。而且据相关实验结果显示致癌突变体p53同种型能够抑制SESN1表达并因此抑制SESN1 / AMPK复合物的量，导致AMPK / PGC-1α/ UCP2轴的下调和线粒体O2的产生。我们还显示了降低硫醇的减少与携带突变TP53基因的CLL患者的较差临床结果之间的相关性。线粒体解偶联蛋白2（UCP2）表达的恢复，以及自由基清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸的添加，逆转了突变型p53作为细胞过度增殖，抗细胞凋亡作用和对药物的抗性的致癌作用。在本篇综述的最后，我们的目的是总结p53肿瘤抑制因子在目前的研究进展和未来对p53基因的重点研究方向，相信这将有利于基于p53肿瘤抑制因子的癌症治疗的发展。
参考文献
[1]Paoli M1. Protein folds propelled by diversity. Prog Biophys Mol Biol. 2001；76（1-2）：103-30.
[2]Simon MI1， Strathmann MP， Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction. Science. 1991 ，252（5007）：802-8.
[3]Xu C1， Min J. Structure and function of WD40 domain proteins. Protein Cell. 2011 Mar；2（3）：202-14.
[4]Xu C， Min J. Structure and function of WD40 domain proteins. Protein Cell. 2001， 2： 202-14.
[5]Mishra AK， Puranik S， Bahadur， RP et al. The DNA-binding activity of an AP2 protein is involved in transcriptional regulation of a stress-responsive gene， SiWD40， in foxtail millet. Genomics. 2012， 100：252-63.
[关键词]p53；肿瘤抑制因子；细胞周期
中图分类号：TP587 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0298-01
p53基因的突变率几乎占人类癌症的50%。在突变后，构象发生改变并变为非天然的。突变型p53显示出较长的半衰期并在细胞核中积累并与癌蛋白相互作用以促进癌发生，并且这些相互作用对临床医生治疗该疾病提出了巨大的挑战。已经开发了多种方法，通过这些方法可以恢复p53的天然样功能，例如恢复p53的天然样结构，激活p53家族成员等。现代科学技术已经发现了多种多样的方法。分子重新激活突变体p53并恢复其转录活性。这些化合物包括小分子，各种肽和植物化学物质。p53可以直接与miR-1281的启动子结合，导致其在ER应激下的增加。 在这篇综述文章中，我们全面地讨论这些分子以重新激活突变体p53以恢复正常功能以及p53-MDM2途径的抗癌天然产物的发现和开发的最新进展，强调了几个新出现的问题，例如这些天然产物的功效，作用机制和特异性，尤其关注分子机制。
p53肿瘤抑制因子通过调节细胞周期停滞，细胞凋亡，衰老和DNA修复在控制癌症的发生和发展中起主要作用。在癌细胞中，G1 / S控制的丧失通常伴随着p53途径的失活，后者通常被合理化为抑制细胞周期停滞和凋亡的必要条件。然而，我们发现了小鼠和人类G1检查点缺陷细胞中p53丢失的意外影响：DNA损伤的减少。我们表明，G1 / S检查点的废除允许细胞在生长限制条件下进入S期，代价是严重的复制应激，表现为减速的DNA复制，减少的原始发放和DNA双链断裂（DSBs）的积累。在该系统中，p53的缺失允许不依赖于丝裂原的增殖，而不是通过抑制细胞凋亡，而是通过恢复起源激发和减少DNA断裂。在体内视网膜母细胞瘤模型中，G1 / S控制的丧失也引起DNA损伤和p53的活化。此外，在畸胎瘤模型中，Trp53的缺失减少了DNA断裂。因此，p53的缺失可通过减少复制应激诱导的DNA损伤来促进初期癌细胞的生长；MDM2致癌基因是p53的主要负调节因子，其抑制p53的活性并降低其蛋白质稳定性。MDM2，p53和p53-MDM2途径代表了用于预防和治疗癌症的有着充分记录的靶标及天然产物，尤其是来自药用植物和食用植物的天然产物，是发现和开发针对人类癌症的新型治疗和预防剂的丰富来源。许多天然产物衍生的MDM2抑制剂已经显示出针对各种人类癌症的有效功效。与合成的小分子MDM2抑制剂相比，其中大部分被设计用于抑制MDM2-p53结合并激活p53，许多天然产物抑制剂直接降低MDM2表达和MDM2稳定性，在p53依赖性中发挥其抗癌活性以及p53独立应激的方式。最近，已报道几种天然产物靶向癌症中的突变型p53。因此，鉴定靶向MDM2，突变体p53和p53-MDM2途径的天然产物可以为开发新的癌症化学预防和化学治疗剂提供有希望的策略。包括MDM2致癌基因和p53肿瘤抑制基因，p53肿瘤抑制因子在调节癌细胞死亡方面具有重要作用，细胞周期停滞，细胞凋亡，衰老和DNA修复。p53与MDM2形成负反馈环，MDM2直接与p53相互作用并抑制其功能和表达。据相关报道，许多天然产物靶向p53-MDM2途径，包括查查酮，染料木黄酮，姜黄素，倍半萜，人参皂甙等。我们重点关注新报道的靶向p53-MDM2途径的天然产物，以及体外和体内活性。而且据相关实验结果显示致癌突变体p53同种型能够抑制SESN1表达并因此抑制SESN1 / AMPK复合物的量，导致AMPK / PGC-1α/ UCP2轴的下调和线粒体O2的产生。我们还显示了降低硫醇的减少与携带突变TP53基因的CLL患者的较差临床结果之间的相关性。线粒体解偶联蛋白2（UCP2）表达的恢复，以及自由基清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸的添加，逆转了突变型p53作为细胞过度增殖，抗细胞凋亡作用和对药物的抗性的致癌作用。在本篇综述的最后，我们的目的是总结p53肿瘤抑制因子在目前的研究进展和未来对p53基因的重点研究方向，相信这将有利于基于p53肿瘤抑制因子的癌症治疗的发展。
参考文献
[1]Paoli M1. Protein folds propelled by diversity. Prog Biophys Mol Biol. 2001；76（1-2）：103-30.
[2]Simon MI1， Strathmann MP， Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction. Science. 1991 ，252（5007）：802-8.
[3]Xu C1， Min J. Structure and function of WD40 domain proteins. Protein Cell. 2011 Mar；2（3）：202-14.
[4]Xu C， Min J. Structure and function of WD40 domain proteins. Protein Cell. 2001， 2： 202-14.
[5]Mishra AK， Puranik S， Bahadur， RP et al. The DNA-binding activity of an AP2 protein is involved in transcriptional regulation of a stress-responsive gene， SiWD40， in foxtail millet. Genomics. 2012， 100：252-63.