细胞死亡机制与肿瘤免疫治疗

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  多细胞生命的进化和人类社会的演化看似是两个毫不相关的问题,其实两者的本质是一样的,遵循相同的客观规律。我们可以用人类社会的演化历程来理解多细胞生命的进化规律,从而帮助我们更好地管理自己的身体。
  为什么这么说呢?让我们先从两者的基本单元讲起。

人与细胞


  人类社会是由一个个独立的人组成的,人与人之间虽然各不相同,但大家都有一个共同的特征,那就是每个人都想过好日子。但是,地球的资源有限,不可能满足每个人的要求,所以每个人都要克制自己的欲望,遵守集体共同制定的游戏规则。
  生命的基本单元是细胞,地球上的所有细胞都有一个共同的特征,那就是它们都极度渴望细胞分裂。正如一位生物学家总结的那样:地球上任何一个细胞的最大愿望都是变成两个细胞。但是,对于一个多细胞生物来说,单个细胞的繁殖冲动必须得到控制,否则这个生物体是没办法继续活下去的。

  由此可見,无论是人类社会还是多细胞生命,要想长久发展下去,都必须首先解决个体利益和集体利益之间的冲突,很多问题都是因为两者之间的矛盾没有解决好造成的。
  那么,人类社会是如何解决这个矛盾的呢?答案首先是道德约束。人类的道德感是很早就被进化出来的一种心理特质,诸如诚实、勤劳、公平和助人为乐等等,这些道德品质都是被提倡的,而欺骗、懒惰、自私和恃强凌弱这些品德都是被唾弃的,任何一个人类社会都是如此。
  如果道德约束解决不了问题该怎么办呢?答案就是法制。任何一个成熟的社会都有一套严格的法律制度,保证不守法的人得到应有的惩罚。法制的执行单位就是警察部门,警察们都是佩带武器的,该出手时就出手。如果没有警察的保护,仅靠道德约束,对于某些简单的小社会也许还可以,但对于一个现代化的国家来说肯定是不够的。
  与此相对应,多细胞生命必须进化出来的一项功能就是细胞程序死亡(Programmed Cell Death Protein,以下简称PCD),生命体就是依靠这套机制来保证其整体安全的。这一点很容易理解。因为每个细胞都有自己的基因组,求生的欲望是写在基因组里的,否则生命是没办法延续下去的。但是,当多细胞生命被进化出来之后,单个细胞的求生欲望就必须得到控制,这就是PCD的意义所在。

细胞凋亡与道德约束


  PCD这个概念是在上世纪60年代进入大众视野的,它被细分为两类,一类就是细胞主动自杀,科学术语称之为细胞凋亡(Apoptosis)。细胞凋亡是一种非常普遍的生命现象,一个成年人体内每天都会有大约500亿个细胞自杀身亡,只有这样我们才能保持健康。
  研究显示,细胞凋亡是由线粒体负责管理的,这是细胞的能量发生器,一旦线粒体出了问题,导致氧化还原反应效率降低,就会有大量带负电的自由基泄露到细胞质当中,于是这个细胞便羞愧地自杀了。
  提到自由基大家肯定不会陌生,因为以前有研究显示,自由基能够破坏DNA和蛋白质,是细胞衰老的罪魁祸首。于是不少商家打出“抗氧化”的招牌,希望把一些具有抗自由基功能的食品当做保健品卖给消费者。但是后续研究证明,自由基其实是细胞凋亡的信号分子,如果人为地关闭这个功能,也许可以让一些原本应该自杀的细胞活下来,最终反而对身体有害。这就好比说一个社会的成员们不再有道德感了,其结果肯定好不了。
  为什么细胞凋亡过程会由线粒体来控制呢?答案要从多细胞生命的进化过程去寻找。众所周知,所有多细胞生命都是由真核细胞构成的,原核细胞全都是单打独斗的“独行侠”,无法相互合作。因此,原核细胞是没有进化出细胞凋亡机制的,它们只对自己负责,不需要克制自己的任何欲望。
  真核细胞的诞生源于一次细胞吞噬事件,线粒体就是由那个被吞噬的原核细菌演化而来的。因为有线粒体提供能量,真核细胞这才没有了后顾之忧,多细胞生命这才成为可能。换句话说,线粒体是真核细胞之所以能够活下去的关键,这就是为什么细胞自杀机制要由线粒体来控制的原因。
  总之,细胞凋亡相当于道德约束,两者都是依靠个体的自觉来达到目的。但是,道德的约束力毕竟有限,有些时候还得依靠法制。生命体也是一样,于是第二类PCD被进化了出来,这就是免疫清除。

免疫与癌症


  提到免疫系统大家肯定都不陌生,但很多人误以为免疫系统只是用来对付外敌的军队。但实际上,专门对付入侵之敌的军队只是免疫系统的一部分功能而已,这个系统更主要的任务是清除异己,包括衰老细胞和癌细胞等。
  所谓癌细胞,本质上就是一些不再守规矩的人体细胞。这些细胞失去了道德约束,变得自私自利,一心只想着复制自己,不再考虑整体利益。于是人体只能依靠法制的力量,出动警察来维持秩序。

  最早意识到这一点的是一位名叫威廉?科里(William Coley)的纽约医生,他早在1891年就曾经尝试用细菌感染的方法治疗癌症。他相信细菌感染可以激活病人的免疫系统,从内部对癌细胞发动攻击。后来有人做过统计,发现科里疗法的疗效和放化疗相差无几,但这个方法在理论上存在很多漏洞,操作起来危险性太大,所以很快就被放化疗代替,很长时间都没有人使用过了。   随着放化疗的局限性逐渐凸显出来,又有人想起了免疫系统,新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年,美国科学家史蒂夫?罗森博格(Steve Rosenberg)用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统,在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时,又有人尝试用干扰素来激活免疫系统,同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版,只不过医生们不再用病菌了,而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统,可惜效果并不像希望的那样好。
  免疫“警察”为什么会在关键时刻掉链子呢?原因就在于警察和军队的性质很不一样。军队只用于对付敌人,但警察既可以用于锄奸,也可能被滥用,误伤好人,所以人类社会需要律师,防止警察滥用职权。免疫系统也是如此,活性太弱肯定不好,活性太强则会导致自体免疫疾病,比如类风湿性关节炎和红斑狼疮等,所以生命又进化出了一套机制用于调节免疫系统的活性,我们可以将其理解成刹车。

松开刹车


  人体内负责监视并清除癌细胞的工作是由T细胞来完成的,很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿,不是因為T细胞没有识别出癌细胞,也不是因为免疫系统没有被激活,而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段,偷偷踩下了刹车。
  第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的,这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质,这个蛋白位于T细胞表面,平时不起作用,但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话,便会启动刹车功能,阻止T细胞被激活。
  第二个重要的刹车系统是由日本和中国科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质,取名为PD-1。之后,中国科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白,取名PD-L1。这套系统比上一套系统更厉害,当PD-1和PD-L1发生特异性结合后,T细胞便会启动自杀程序,还没等奔赴前线呢就自己先把自己搞死了。
  但是,上述两个刹车系统刚刚被发现的时候,大家都没有往癌症方面去想。最先把两者联系起来的是美国免疫学家詹姆斯?阿里森(James Allison)教授,他于1996年在《科学》(Science)期刊上发表论文,首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为检查点阻断(Checkpoint Blockade)。大意是说,免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查,以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统,让免疫系统一直通不过检查点,医生所要做的就是将这个检查点去掉(阻断),释放免疫系统的活力。
  这篇论文终于引起了各国科学家的重视,最终导致了欧狄沃(Opdivo,简称O药)和可瑞达(Keytruda,简称K药)的诞生。这两种药都是针对PD-1刹车系统的,临床研究证明效果十分出色。中国政府也于2018年批准了这两种药,中国患者终于可以从中获益了。
  最后,我们再回到今年的诺贝尔奖,2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了阿里森和本庶佑,以表彰他俩在癌症免疫疗法领域所做的开创性贡献。从人类社会的角度去理解,这项发现就相当于除掉了腐败的律师,让法制可以不受干扰地发挥其监督作用。
  (编辑 栾兆琳)
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