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【摘 要】 目的：分析伏立康唑治疗肺真菌感染患者的疗效及不良反应。方法：收集92例2011年9月到2013年3月于北京朝阳医院呼吸科治疗肺真菌感染患者的临床资料，观察伏立康唑治疗的有效率及不良反应，并采用Naranjo法评定药物与不良反应的因果关系。结果：伏立康唑治疗肺真菌感染的有效率为71.7%，2例新型隐球菌感染为显效。不良事件发生率为55.4%，主要为恶心呕吐，视觉障碍，皮疹。与伏立康唑相关的不良反应为32.6%。结论：伏立康唑治疗肺真菌感染疗效较好，不良反应可耐受。
【关键词】 伏立康唑 真菌感染 临床观察
【中图分类号】 R563.1；R974 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）03-0031-02
空气质量下降使呼吸道感染疾病发生率逐年上升，肺真菌感染患者也日益增多。临床常见侵袭性真菌病病原体主要包括曲霉菌，念珠菌和新型隐球菌。恶性肿瘤患者及恶液质患者极易受到真菌感染的威胁。目前临床常用抗真菌药物为氟康唑和两性霉素B，但耐药的发生使抗真菌治疗变得棘手。伏立康唑具有广谱抗真菌作用，是吡咯类中的三唑类药物，其作用机制是抑制真菌中细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的合成。本文对92例肺真菌感染患者应用伏立康唑的疗效和安全性进行分析。
1 资料与方法
1.1 患者资料
本研究选择2011年9月到2013年3月收治的92例肺真菌感染应用伏立康唑的患者，其中男性51例，女性41例，年龄48-78岁，平均65岁；慢性支气管炎合并感染25例，慢性阻塞性肺疾病急性加重30例，支气管哮喘14例，支气管扩张合并感染23例。92例患者均行痰培养检查，其中曲霉菌感染18例，白色念珠菌感染46例，新型隐球菌感染2例，26例未培养出真菌，为经验性治疗。
1.2 方法
药品为注射用伏立康唑（规格0.1g），伏立康唑胶囊（规格50mg）。首日静脉注射6mg/kg每12小时1次，次日改为4mg/kg每12小时1次，病情稳定后口服给药，每次200mg，每日2次。静脉用药时间为平均10（3-21）d，口服用药平均时间为32（5-41）d。对所有入组患者进行随访，直至患者停药。
1.3 疗效评价
根据EORTC标准，综合评价疗效：临床表现，影像学及病原学。治愈：上述指标均恢复正常；显效：症状体征改善或消失、影像学显示50%以上病变吸收；稳定：影像学未改善或吸收小于50%；无效：病情进展或因此死亡。有效率=（治愈数+显效数）/总例数。
1.4 不良反应及关联性评价
患者不良反应为治疗期间发生的不良事件。轻度：轻微药品不良反应症状或疾病，停药后好转，无须治疗；中度：需要干预或治疗，易回复；重度：引起死亡，致癌，致畸，導致住院时间延长等。采用Naranjo进行不良反应关联性评价，药物与不良反应因果关系级别：①总分≥9分为肯定相关；②总分5-8分为很可能相关；③总分1-4分为可能有关；④总分≤0分为可疑。根据前三项统计不良反应发生关联性。
2 结果
2.1 疗效
92例肺真菌感染患者给予伏立康唑治疗后，33例治愈，30例显效，22例稳定，12例无效，总有效率为71.7%（66/92）。曲霉菌和白色念珠菌感染治疗有效率分别为72.2%（13/18），71.7%（33/46），2例新型隐球菌感染为显效，经验性治疗中18例有效。曲霉菌经伏立康唑一线或二线治疗分别为4/5例和9/13例有效。白色念珠菌一线或二线应用伏立康唑有效例数分别为14/21和19/25例。
2.2 不良反应
51例（55.4%）患者发生不良反应，其中与伏立康唑相关者30例（32.6%），轻度不良反应为15例，中度12例，重度3例。不良反应患者男性14例，女性16例；恶心呕吐22例，视觉障碍20例，皮疹13例，肝功异常13例，部分患者同时存在两种以上不良反应。
3 讨论
空气污染的日益加重使呼吸道感染患者逐年增加，抗菌素应用不规范使肺真菌感染发生率逐年上升。目前抗真菌治疗是以氟康唑、两性霉素B等为代表，而传统的抗真菌药有其局限性，如存在抗菌谱窄，对曲霉菌疗效欠佳、起效慢、肾毒性大等问题。伏立康唑在化学结构上有所突破，与氟康唑相比加入了甲基，使其对霉菌的亲和力显著增加，而且以嘧啶环取代了三唑环，并加入氟原子，使其抗真菌活性增强。
本研究显示，伏立康唑治疗肺真菌感染患者的有效率为71.7%，在病原菌明确的曲霉菌和白色念珠菌感染患者中有效率分别为72.2%和71.7%。2例新型隐球菌感染患者的治疗效果为显效。2008年伏立康唑被美国感染病协会推荐为深部真菌感染的首选用药。在全球95个研究中心参加的前瞻性、随机、开放、对照临床实验中，对伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性进行评价，与两性霉素相比12周终点时伏立康唑总有效率明显高于两性霉素B，其耐受性和安全性更好，并在早期表现出生存获益[1]。对于难治性中枢神经系统感染曲霉菌病，伏立康唑有效率高达35%，难治性念珠菌感染应用伏立康唑有效率高达58%[2-3]。本研究中经验性治疗患者为免疫缺陷、长期应用激素治疗或不明原因发热，进行伏立康唑治疗的有效率为69.2%（18/26）。这与Thomas J等的研究结果一致，伏立康唑对中性粒细胞缺乏持续发热患者有较好的控制感染效果[4]。
伏立康唑主要的不良反应为恶心呕吐、视觉障碍、皮疹等，既往研究中伏立康唑有较好的耐受性[5]。本研究中伏立康唑相关不良反应发生率为32.6%，消化道症状及视觉障碍在停药后或调整剂量后均有所缓解。伏立康唑是经由肝脏广泛代谢的，特别是通过细胞色素P450同工酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，有研究表明肝功异常患者，每升高1ug/ml的伏立康唑，可使谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高风险度上升7-17%[6]。本研究中，仅13例患者出现谷丙转氨酶/谷草转氨酶轻度升高，可能是由于治疗期间给予保肝治疗。 伏立康唑无论是作为一线用药还是二线用药，在治疗肺真菌感染上都有较好的疗效，并且可以通过血脑屏障，临床起效相对较快。对曲霉菌及其他霉菌具有较强杀灭作用，体外抗念珠菌活性是氟康唑的10-100倍，对克柔念珠菌等耐药念珠菌也有抗菌作用。我们的研究证实，伏立康唑是一种有效的、安全的广谱抗真菌药物，在抗肺真菌治疗中能够给患者带来获益。
参考文献
[1]Herbrecht R；Denning DW；Patterson TF，et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. [J ]N Engl J Med.2002V347N6 ：408-15
[2]Schwartz S；Ruhnke M ，et al.Poor efficacy of amphotericin B-based therapy in CNS aspergillosis. [J ] Mycoses.2007V50N3 ：196-200
[3]Perfect JR；Marr KA，et al . Voriconazole treatment for less-common， emerging， or refractory fungal infections.
[4]Walsh TJ；Pappas P，et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever.[J] N Engl J Med.2002V346N4 ：225-34
[5]趙朴，薛阿利，冯爱梅，等.伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染临床疗效分析[J].中华医院感染学杂志，2012，22（22）：5115-5117.
[6]Boyd AE；Modi S ，et al，Adverse reactions to voriconazole. [J] Clin InfectDis.2004V39N8 ：1241-4
【关键词】 伏立康唑 真菌感染 临床观察
【中图分类号】 R563.1；R974 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）03-0031-02
空气质量下降使呼吸道感染疾病发生率逐年上升，肺真菌感染患者也日益增多。临床常见侵袭性真菌病病原体主要包括曲霉菌，念珠菌和新型隐球菌。恶性肿瘤患者及恶液质患者极易受到真菌感染的威胁。目前临床常用抗真菌药物为氟康唑和两性霉素B，但耐药的发生使抗真菌治疗变得棘手。伏立康唑具有广谱抗真菌作用，是吡咯类中的三唑类药物，其作用机制是抑制真菌中细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的合成。本文对92例肺真菌感染患者应用伏立康唑的疗效和安全性进行分析。
1 资料与方法
1.1 患者资料
本研究选择2011年9月到2013年3月收治的92例肺真菌感染应用伏立康唑的患者，其中男性51例，女性41例，年龄48-78岁，平均65岁；慢性支气管炎合并感染25例，慢性阻塞性肺疾病急性加重30例，支气管哮喘14例，支气管扩张合并感染23例。92例患者均行痰培养检查，其中曲霉菌感染18例，白色念珠菌感染46例，新型隐球菌感染2例，26例未培养出真菌，为经验性治疗。
1.2 方法
药品为注射用伏立康唑（规格0.1g），伏立康唑胶囊（规格50mg）。首日静脉注射6mg/kg每12小时1次，次日改为4mg/kg每12小时1次，病情稳定后口服给药，每次200mg，每日2次。静脉用药时间为平均10（3-21）d，口服用药平均时间为32（5-41）d。对所有入组患者进行随访，直至患者停药。
1.3 疗效评价
根据EORTC标准，综合评价疗效：临床表现，影像学及病原学。治愈：上述指标均恢复正常；显效：症状体征改善或消失、影像学显示50%以上病变吸收；稳定：影像学未改善或吸收小于50%；无效：病情进展或因此死亡。有效率=（治愈数+显效数）/总例数。
1.4 不良反应及关联性评价
患者不良反应为治疗期间发生的不良事件。轻度：轻微药品不良反应症状或疾病，停药后好转，无须治疗；中度：需要干预或治疗，易回复；重度：引起死亡，致癌，致畸，導致住院时间延长等。采用Naranjo进行不良反应关联性评价，药物与不良反应因果关系级别：①总分≥9分为肯定相关；②总分5-8分为很可能相关；③总分1-4分为可能有关；④总分≤0分为可疑。根据前三项统计不良反应发生关联性。
2 结果
2.1 疗效
92例肺真菌感染患者给予伏立康唑治疗后，33例治愈，30例显效，22例稳定，12例无效，总有效率为71.7%（66/92）。曲霉菌和白色念珠菌感染治疗有效率分别为72.2%（13/18），71.7%（33/46），2例新型隐球菌感染为显效，经验性治疗中18例有效。曲霉菌经伏立康唑一线或二线治疗分别为4/5例和9/13例有效。白色念珠菌一线或二线应用伏立康唑有效例数分别为14/21和19/25例。
2.2 不良反应
51例（55.4%）患者发生不良反应，其中与伏立康唑相关者30例（32.6%），轻度不良反应为15例，中度12例，重度3例。不良反应患者男性14例，女性16例；恶心呕吐22例，视觉障碍20例，皮疹13例，肝功异常13例，部分患者同时存在两种以上不良反应。
3 讨论
空气污染的日益加重使呼吸道感染患者逐年增加，抗菌素应用不规范使肺真菌感染发生率逐年上升。目前抗真菌治疗是以氟康唑、两性霉素B等为代表，而传统的抗真菌药有其局限性，如存在抗菌谱窄，对曲霉菌疗效欠佳、起效慢、肾毒性大等问题。伏立康唑在化学结构上有所突破，与氟康唑相比加入了甲基，使其对霉菌的亲和力显著增加，而且以嘧啶环取代了三唑环，并加入氟原子，使其抗真菌活性增强。
本研究显示，伏立康唑治疗肺真菌感染患者的有效率为71.7%，在病原菌明确的曲霉菌和白色念珠菌感染患者中有效率分别为72.2%和71.7%。2例新型隐球菌感染患者的治疗效果为显效。2008年伏立康唑被美国感染病协会推荐为深部真菌感染的首选用药。在全球95个研究中心参加的前瞻性、随机、开放、对照临床实验中，对伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性进行评价，与两性霉素相比12周终点时伏立康唑总有效率明显高于两性霉素B，其耐受性和安全性更好，并在早期表现出生存获益[1]。对于难治性中枢神经系统感染曲霉菌病，伏立康唑有效率高达35%，难治性念珠菌感染应用伏立康唑有效率高达58%[2-3]。本研究中经验性治疗患者为免疫缺陷、长期应用激素治疗或不明原因发热，进行伏立康唑治疗的有效率为69.2%（18/26）。这与Thomas J等的研究结果一致，伏立康唑对中性粒细胞缺乏持续发热患者有较好的控制感染效果[4]。
伏立康唑主要的不良反应为恶心呕吐、视觉障碍、皮疹等，既往研究中伏立康唑有较好的耐受性[5]。本研究中伏立康唑相关不良反应发生率为32.6%，消化道症状及视觉障碍在停药后或调整剂量后均有所缓解。伏立康唑是经由肝脏广泛代谢的，特别是通过细胞色素P450同工酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4，有研究表明肝功异常患者，每升高1ug/ml的伏立康唑，可使谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高风险度上升7-17%[6]。本研究中，仅13例患者出现谷丙转氨酶/谷草转氨酶轻度升高，可能是由于治疗期间给予保肝治疗。 伏立康唑无论是作为一线用药还是二线用药，在治疗肺真菌感染上都有较好的疗效，并且可以通过血脑屏障，临床起效相对较快。对曲霉菌及其他霉菌具有较强杀灭作用，体外抗念珠菌活性是氟康唑的10-100倍，对克柔念珠菌等耐药念珠菌也有抗菌作用。我们的研究证实，伏立康唑是一种有效的、安全的广谱抗真菌药物，在抗肺真菌治疗中能够给患者带来获益。
参考文献
[1]Herbrecht R；Denning DW；Patterson TF，et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. [J ]N Engl J Med.2002V347N6 ：408-15
[2]Schwartz S；Ruhnke M ，et al.Poor efficacy of amphotericin B-based therapy in CNS aspergillosis. [J ] Mycoses.2007V50N3 ：196-200
[3]Perfect JR；Marr KA，et al . Voriconazole treatment for less-common， emerging， or refractory fungal infections.
[4]Walsh TJ；Pappas P，et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever.[J] N Engl J Med.2002V346N4 ：225-34
[5]趙朴，薛阿利，冯爱梅，等.伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染临床疗效分析[J].中华医院感染学杂志，2012，22（22）：5115-5117.
[6]Boyd AE；Modi S ，et al，Adverse reactions to voriconazole. [J] Clin InfectDis.2004V39N8 ：1241-4