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摘要：水通道蛋白（AQPs）是一组与水及部分小分子通透相关的细胞膜转运蛋白。在胃相关疾病的研究中，AQPs 的作用日益引起人们的注视。AQPs 不仅可以参与水分转运及胃液的生成，而且与相关疾病的发生发展和防治有关。通过探讨AQPs在胃组织中的表达及药物干预的作用，思考中医药通过AQP治疗胃炎的思路，以期为相关疾病的临床治疗提供新思路和视角。
关键词：水通道蛋白；胃组织；药物干预
中图分类号：R22 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2016）08-0099-03
水液代谢对于维持机体正常的生命活动及生理功能至关重要，而胃炎、肠炎等胃肠疾病的发生、发展和转归与水液代谢的动态平衡密切相关，尤其在胃肠疾病的发生、发展和转归中占重要地位。广泛分布于人体各组织中的一类跨膜蛋白水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是实现细胞跨膜水转运的重要分子，在消化系统中有着大量的表达，在消化系统水代谢中起着关键作用。近期研究表明，多种AQPs 蛋白的表达异常与胃炎的发生、发展密切相关。思考AQPs在胃组织中的表达及药物干预的作用，以期为相关疾病的临床治疗提供新思路和视角。
1 水通道蛋白的结构和生物学作用
水通道蛋白是一组单体分子量约 30kDa 疏水性膜转运蛋白家族，主要介导水的跨膜转运，自从Agre于1992 年首次克隆第一个AQP 蛋白后，关于AQP 蛋白的研究报道越来越多。目前为止，已经发现AQPs 蛋白的13 种亚型AQP0-12[1]。AQPs 是分布在人组织细胞膜上的相对分子质量约为30×103 的一类糖蛋白，AQPs 的一级结构为含有6 个螺旋的单肽链，连续跨膜6 次，含3个胞外环（A，C，E）和2个胞内环（B，D）。AQPs 以四聚体形式存在，每个单体可单独形成一个水通道。B 环和E 环均具有天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸结构，是AQPs 分子的重要结构，对水分子具有通透性[2～3]。
AQPs 的主要生物学功能是介导多种细胞质膜中水分子的快速转运，对维持细胞、组织、器官及全身的水平衡起着决定性作用。每种AQP有其相对的组织细胞分布谱，它们在功能上不仅相对独立，而且存在协同作用。在生理情况下，AQP基本上处于激活状态，水通过水通道是顺渗透压梯度，由低渗区向高渗区移动，所需活化能低。水分子通过AQP的跨膜转运除渗透压梯度外，还受AQP表达水平的影响。而渗透压梯度的形成、水通道蛋白功能的正常发挥又与Na+-K+-ATP酶的活性水平呈正相关。
2 水通道蛋白在胃的分布及生理意义
每天，人体胃中分泌的胃液约2升，主要由胃腺中主细胞、壁细胞、颈粘液细胞分泌的胃蛋白酶原、盐酸、粘液等组成，既往认为，胃液的水是伴随离子跨细胞转运，或者通过细胞间隙而分泌。但是近年来部分学者认为，胃液中的水分与胃腺细胞膜上的AQP有关。目前发现在胃黏膜上有AQP1、AQP3、AQP 4、AQP5 4种亚型的表达[4]，研究较多的主要是AQP3、AQP4。但它们在胃液分泌过程中的作用仍不清楚。
AQP3是具有高度选择性的水通道跨膜蛋白，在调节细胞内渗透压和细胞体积中起着非常重要的作用，从口腔到十二指肠整个上消化道都有广泛的表达。Koyama Y 等研究发现AQP3主要表达在贲门腺细胞基侧膜和大鼠胃的非腺体区，所以推测AQP3可能与胃肠道内水的摄取和排泄以及胃酸分泌时水的旁路转运有关[5]。
AQP4 也称为汞不敏感水通道蛋白，Misaka T 等首先在人体胃黏膜上发现有AQP 4 的表达，主要表达在黏膜层的胃底腺细胞中，包括分泌胃酸的壁细胞和分泌胃蛋白酶原的主细胞，其蛋白质主要表达在腺体的基膜上[6]。有人研究认为，AQP4和H+-K+-ATP酶都在大鼠的壁细胞表达，但两者表达部位不同，H+-K+-ATP酶定位于壁细胞膜的顶部和微管泡膜上，而AQP4只表达在细胞膜的基底面和侧面。基膜与膜基底面的相互作用可能会产生某种信号，从而使AQP4选择性表达在壁细胞膜的基侧面[7]。同时胃腺不同部位的壁细胞AQP4表达也不同，胃腺颈部或上部的壁细胞AQP4表达低下或无表达，只有在底部的壁细胞才有大量AQP4表达[8]。AQP4虽然与水从壁细胞进入胃腔的过程并无直接关系[9]，但可能通过间接途径参与胃腺的分泌，和/或参与维持细胞的正常容积。其发挥作用可能是通过如下机制[7，10]：壁细胞通过H+-K+-ATP酶及其它泵分泌HCI后，导致壁细胞失水，细胞体积变小，容积渗透压增加；AQP4位于细胞膜的基底面，它可使水从组织间隙到细胞内以维持细胞的容积渗透压；细胞膜顶部没有AQP4，因此对水的渗透性较低，也利于维持细胞的容积。
3 不同疾病下水通道蛋白表达的改变
AQP1、AQP3、AQP5可能在胃癌的发生、发展过程中起着非常重要的作用。卢明东等人研究显示AQP1表达与胃癌的血管生成、生物学行为密切相关，可以作为判断胃癌预后的临床指标[11]。Xu等发现人胃癌组织中 AQP3 表达明显高于相应正常胃黏膜组织，且 AQP3 表达量的多少与组织学分类、淋巴脉管的浸润、淋巴结转移有密切的相关性[12～13]，并且能促进人胃腺癌细胞系 AGS 和 SGC7901 细胞的迁移和增殖[14～15]。黄永红等发现 AQP5表达与胃癌淋巴结转移之间呈正相关，可能参与胃癌的发生、发展和转移[16]。
慢性浅表性胃炎是一种胃黏膜呈慢性浅表性炎症，其基本病变是上皮细胞的变性，小凹上皮增生及固有膜内炎细胞的侵润。胃镜检查以胃黏膜充血、水肿为主。慢性胃黏膜的病变可以导致胃黏膜细胞渗透压的改变[17]，从而改变AQP3、AQP4表达。Zhang等[18]通过FQ-PCR检测22例浅表性胃炎患者胃黏膜的AQP3表达比正常人明显增高。梅武轩等[19]研究显示，慢性浅表性胃炎患者胃黏膜AQP3、AQP4表达明显高于正常人，并且AQP3 和AQP4基因表达与祖国医学的“脾胃湿热程度”有关，其表达会随着湿热程度的加重而升高。因此推测，慢性浅表性胃炎由于上皮细胞的变性，导致胃黏膜细胞内渗透压的增加，诱导AQP3、AQP4的表达，从而使细胞间隙水进入黏膜细胞增加，导致黏膜的充血、水肿等。 慢性萎缩性胃炎是以胃黏膜腺体萎缩为特点的临床常见病，主要是由于中性粒细胞和单核细胞浸润胃黏膜固有层，中性粒细胞的跨膜迁移会增强细胞的通透性，进而导致水分丢失，日久引起胃黏膜腺体萎缩。吴晋兰等[20]用多重刺激复制的慢性萎缩性胃炎大鼠，免疫组化法检测模型大鼠胃黏膜AQP3、AQP4蛋白表达均明显降低。Zhang 等[18]通过FQ-PCR检测12例萎缩性胃炎胃黏膜的AQP3表达比正常人降低，但无统计学意义。因此可以推测，慢性萎缩性胃炎可能由于炎性细胞的侵润，细胞间渗透压的改变，使AQP3、AQP4表达减少，从而使水从组织间隙到细胞内减少，因此黏膜细胞萎缩。
4 调节胃组织水通道蛋白表达的药物
水通道蛋白在消化系统中有着大量的表达，在消化系统水代谢中起着关键作用，在胃癌、胃炎等疾病中，水通道蛋白的表达发生明显的改变，因此，部分学者在以水通道蛋白为靶点开发治疗相关疾病的药物及探讨药物的作用机制方面进行了一系列的研究。孙维建等通过细胞增殖、电镜、免疫组化等方法研究显示，曲古抑菌素A（TSA）不能改变胃癌细胞AQP1表达定位，但能明显调空AQP1表达量，并认为TSA对胃癌细胞AQP1表达的调控作用是通过P38丝裂原激活蛋白激酶信号通路的作用[21]。吴名展等研究显示乙酰唑胺可下调胃黏膜上皮水通道蛋白AQP4的表达，减轻内毒素对胃黏膜上皮组织造成的损害，保护胃黏膜组织[22]。陈更新等研究显示，中药清热化湿方等明显通过抑制浅表性胃炎脾胃湿热证患者AQP 3、4的基因表达的升高而达到治疗作用[23]，黄秀深课题组通过一系列研究发现，中药平胃散对胃肠道不同部位的AQP0、AQP1、AQP2、AQP3、AQP9有不同的调节作用，推测其可能是平胃散苦燥虽可祛湿但也可伤津液的分子机理[24～28]。
5 中医药通过APQ治疗胃炎的思考
上述研究已经显示，APQ及其不同分型在不同类型胃炎的发生发展中起到非常重要的作用，但是目前在针对APQ治疗胃炎方面还不尽如人意，而近年来在研究中医药调节APQ方面取得一系列进展，因此中医药通过调节APQ表达治疗胃炎方面值得思考：（1）APQ与人体水液代谢密切相关，水液代谢与中医“湿邪”的形成与发展以及致病有关，因此，研究APQ分型与胃黏膜水液代谢、胃炎不同分型、“湿”之间的相关性，是探讨其中医药通过调节APQ治疗的前提。（2）辨证论治是中医药的特色和精髓，如何更好的客观化和微观化进行中医辨证一直是中医学者探讨的问题，因此通过探讨APQ分型与胃炎中医证型之间的相关性和一致性是否可以作为胃炎中医辨证的微观化指标？（3）根据文献及临床应用，筛选能调节中医“湿”的相关方药对APQ及其亚型的作用，并根据对APQ亚型对其进行分类。（4）研究临床治疗胃炎不同分型有效的方药，研究其针对APQ的作用机制。
6 结语
作为水转运的特异性通道蛋白AQP3、AQP4在胃肠道正常生理功能中起着重要作用。目前研究初步阐明了AQP3、AQP4在胃肠黏膜的分布及在不同类型胃炎发生发展中的作用，但迄今为止对AQP3、AQP4在胃黏膜生理和病理状态下的作用以及表达调控机制的认识还很粗浅，相关的药物研究还很少，只有在循证医学和基础医学的研究上进一步深入，了解AQPs在不同类型胃炎发生、发展中的作用及其机制，才能为临床的治疗及开发相应靶点的药物提供确切的依据。
参考文献：
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[28]张晓丹，黄秀深，杨成，等湿阻中焦证模型大鼠胃肠水通道蛋白3（AQP3）的病理特征性表达分布谱以及平胃散干预的研究[J]辽宁中医杂志，2012，39（12）：2500-2503
（收稿日期：2016-05-10）
关键词：水通道蛋白；胃组织；药物干预
中图分类号：R22 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2016）08-0099-03
水液代谢对于维持机体正常的生命活动及生理功能至关重要，而胃炎、肠炎等胃肠疾病的发生、发展和转归与水液代谢的动态平衡密切相关，尤其在胃肠疾病的发生、发展和转归中占重要地位。广泛分布于人体各组织中的一类跨膜蛋白水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是实现细胞跨膜水转运的重要分子，在消化系统中有着大量的表达，在消化系统水代谢中起着关键作用。近期研究表明，多种AQPs 蛋白的表达异常与胃炎的发生、发展密切相关。思考AQPs在胃组织中的表达及药物干预的作用，以期为相关疾病的临床治疗提供新思路和视角。
1 水通道蛋白的结构和生物学作用
水通道蛋白是一组单体分子量约 30kDa 疏水性膜转运蛋白家族，主要介导水的跨膜转运，自从Agre于1992 年首次克隆第一个AQP 蛋白后，关于AQP 蛋白的研究报道越来越多。目前为止，已经发现AQPs 蛋白的13 种亚型AQP0-12[1]。AQPs 是分布在人组织细胞膜上的相对分子质量约为30×103 的一类糖蛋白，AQPs 的一级结构为含有6 个螺旋的单肽链，连续跨膜6 次，含3个胞外环（A，C，E）和2个胞内环（B，D）。AQPs 以四聚体形式存在，每个单体可单独形成一个水通道。B 环和E 环均具有天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸结构，是AQPs 分子的重要结构，对水分子具有通透性[2～3]。
AQPs 的主要生物学功能是介导多种细胞质膜中水分子的快速转运，对维持细胞、组织、器官及全身的水平衡起着决定性作用。每种AQP有其相对的组织细胞分布谱，它们在功能上不仅相对独立，而且存在协同作用。在生理情况下，AQP基本上处于激活状态，水通过水通道是顺渗透压梯度，由低渗区向高渗区移动，所需活化能低。水分子通过AQP的跨膜转运除渗透压梯度外，还受AQP表达水平的影响。而渗透压梯度的形成、水通道蛋白功能的正常发挥又与Na+-K+-ATP酶的活性水平呈正相关。
2 水通道蛋白在胃的分布及生理意义
每天，人体胃中分泌的胃液约2升，主要由胃腺中主细胞、壁细胞、颈粘液细胞分泌的胃蛋白酶原、盐酸、粘液等组成，既往认为，胃液的水是伴随离子跨细胞转运，或者通过细胞间隙而分泌。但是近年来部分学者认为，胃液中的水分与胃腺细胞膜上的AQP有关。目前发现在胃黏膜上有AQP1、AQP3、AQP 4、AQP5 4种亚型的表达[4]，研究较多的主要是AQP3、AQP4。但它们在胃液分泌过程中的作用仍不清楚。
AQP3是具有高度选择性的水通道跨膜蛋白，在调节细胞内渗透压和细胞体积中起着非常重要的作用，从口腔到十二指肠整个上消化道都有广泛的表达。Koyama Y 等研究发现AQP3主要表达在贲门腺细胞基侧膜和大鼠胃的非腺体区，所以推测AQP3可能与胃肠道内水的摄取和排泄以及胃酸分泌时水的旁路转运有关[5]。
AQP4 也称为汞不敏感水通道蛋白，Misaka T 等首先在人体胃黏膜上发现有AQP 4 的表达，主要表达在黏膜层的胃底腺细胞中，包括分泌胃酸的壁细胞和分泌胃蛋白酶原的主细胞，其蛋白质主要表达在腺体的基膜上[6]。有人研究认为，AQP4和H+-K+-ATP酶都在大鼠的壁细胞表达，但两者表达部位不同，H+-K+-ATP酶定位于壁细胞膜的顶部和微管泡膜上，而AQP4只表达在细胞膜的基底面和侧面。基膜与膜基底面的相互作用可能会产生某种信号，从而使AQP4选择性表达在壁细胞膜的基侧面[7]。同时胃腺不同部位的壁细胞AQP4表达也不同，胃腺颈部或上部的壁细胞AQP4表达低下或无表达，只有在底部的壁细胞才有大量AQP4表达[8]。AQP4虽然与水从壁细胞进入胃腔的过程并无直接关系[9]，但可能通过间接途径参与胃腺的分泌，和/或参与维持细胞的正常容积。其发挥作用可能是通过如下机制[7，10]：壁细胞通过H+-K+-ATP酶及其它泵分泌HCI后，导致壁细胞失水，细胞体积变小，容积渗透压增加；AQP4位于细胞膜的基底面，它可使水从组织间隙到细胞内以维持细胞的容积渗透压；细胞膜顶部没有AQP4，因此对水的渗透性较低，也利于维持细胞的容积。
3 不同疾病下水通道蛋白表达的改变
AQP1、AQP3、AQP5可能在胃癌的发生、发展过程中起着非常重要的作用。卢明东等人研究显示AQP1表达与胃癌的血管生成、生物学行为密切相关，可以作为判断胃癌预后的临床指标[11]。Xu等发现人胃癌组织中 AQP3 表达明显高于相应正常胃黏膜组织，且 AQP3 表达量的多少与组织学分类、淋巴脉管的浸润、淋巴结转移有密切的相关性[12～13]，并且能促进人胃腺癌细胞系 AGS 和 SGC7901 细胞的迁移和增殖[14～15]。黄永红等发现 AQP5表达与胃癌淋巴结转移之间呈正相关，可能参与胃癌的发生、发展和转移[16]。
慢性浅表性胃炎是一种胃黏膜呈慢性浅表性炎症，其基本病变是上皮细胞的变性，小凹上皮增生及固有膜内炎细胞的侵润。胃镜检查以胃黏膜充血、水肿为主。慢性胃黏膜的病变可以导致胃黏膜细胞渗透压的改变[17]，从而改变AQP3、AQP4表达。Zhang等[18]通过FQ-PCR检测22例浅表性胃炎患者胃黏膜的AQP3表达比正常人明显增高。梅武轩等[19]研究显示，慢性浅表性胃炎患者胃黏膜AQP3、AQP4表达明显高于正常人，并且AQP3 和AQP4基因表达与祖国医学的“脾胃湿热程度”有关，其表达会随着湿热程度的加重而升高。因此推测，慢性浅表性胃炎由于上皮细胞的变性，导致胃黏膜细胞内渗透压的增加，诱导AQP3、AQP4的表达，从而使细胞间隙水进入黏膜细胞增加，导致黏膜的充血、水肿等。 慢性萎缩性胃炎是以胃黏膜腺体萎缩为特点的临床常见病，主要是由于中性粒细胞和单核细胞浸润胃黏膜固有层，中性粒细胞的跨膜迁移会增强细胞的通透性，进而导致水分丢失，日久引起胃黏膜腺体萎缩。吴晋兰等[20]用多重刺激复制的慢性萎缩性胃炎大鼠，免疫组化法检测模型大鼠胃黏膜AQP3、AQP4蛋白表达均明显降低。Zhang 等[18]通过FQ-PCR检测12例萎缩性胃炎胃黏膜的AQP3表达比正常人降低，但无统计学意义。因此可以推测，慢性萎缩性胃炎可能由于炎性细胞的侵润，细胞间渗透压的改变，使AQP3、AQP4表达减少，从而使水从组织间隙到细胞内减少，因此黏膜细胞萎缩。
4 调节胃组织水通道蛋白表达的药物
水通道蛋白在消化系统中有着大量的表达，在消化系统水代谢中起着关键作用，在胃癌、胃炎等疾病中，水通道蛋白的表达发生明显的改变，因此，部分学者在以水通道蛋白为靶点开发治疗相关疾病的药物及探讨药物的作用机制方面进行了一系列的研究。孙维建等通过细胞增殖、电镜、免疫组化等方法研究显示，曲古抑菌素A（TSA）不能改变胃癌细胞AQP1表达定位，但能明显调空AQP1表达量，并认为TSA对胃癌细胞AQP1表达的调控作用是通过P38丝裂原激活蛋白激酶信号通路的作用[21]。吴名展等研究显示乙酰唑胺可下调胃黏膜上皮水通道蛋白AQP4的表达，减轻内毒素对胃黏膜上皮组织造成的损害，保护胃黏膜组织[22]。陈更新等研究显示，中药清热化湿方等明显通过抑制浅表性胃炎脾胃湿热证患者AQP 3、4的基因表达的升高而达到治疗作用[23]，黄秀深课题组通过一系列研究发现，中药平胃散对胃肠道不同部位的AQP0、AQP1、AQP2、AQP3、AQP9有不同的调节作用，推测其可能是平胃散苦燥虽可祛湿但也可伤津液的分子机理[24～28]。
5 中医药通过APQ治疗胃炎的思考
上述研究已经显示，APQ及其不同分型在不同类型胃炎的发生发展中起到非常重要的作用，但是目前在针对APQ治疗胃炎方面还不尽如人意，而近年来在研究中医药调节APQ方面取得一系列进展，因此中医药通过调节APQ表达治疗胃炎方面值得思考：（1）APQ与人体水液代谢密切相关，水液代谢与中医“湿邪”的形成与发展以及致病有关，因此，研究APQ分型与胃黏膜水液代谢、胃炎不同分型、“湿”之间的相关性，是探讨其中医药通过调节APQ治疗的前提。（2）辨证论治是中医药的特色和精髓，如何更好的客观化和微观化进行中医辨证一直是中医学者探讨的问题，因此通过探讨APQ分型与胃炎中医证型之间的相关性和一致性是否可以作为胃炎中医辨证的微观化指标？（3）根据文献及临床应用，筛选能调节中医“湿”的相关方药对APQ及其亚型的作用，并根据对APQ亚型对其进行分类。（4）研究临床治疗胃炎不同分型有效的方药，研究其针对APQ的作用机制。
6 结语
作为水转运的特异性通道蛋白AQP3、AQP4在胃肠道正常生理功能中起着重要作用。目前研究初步阐明了AQP3、AQP4在胃肠黏膜的分布及在不同类型胃炎发生发展中的作用，但迄今为止对AQP3、AQP4在胃黏膜生理和病理状态下的作用以及表达调控机制的认识还很粗浅，相关的药物研究还很少，只有在循证医学和基础医学的研究上进一步深入，了解AQPs在不同类型胃炎发生、发展中的作用及其机制，才能为临床的治疗及开发相应靶点的药物提供确切的依据。
参考文献：
[1]Rebecca EDay，Philip Kitchen，David SOwen，et alConnerHuman aquaporins：Regulators of transcellular water flow[J].Biochimica et Biophysica Acta2014，1840：1492-1506
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[4]Toshiyuki Matsuzaki，Yuki Tajika，Abdushukur AblimitTakeo，et alAquaporins in the digestive system[J].Med Electron Microsc2004，37：71-80
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（收稿日期：2016-05-10）