戒酒老药的抗癌新发现

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  她38岁那年被诊断出乳腺癌时,医生就发现已经骨转移了,这样的病情在当时几乎等于宣告死亡。陷入抑郁的她开始酗酒,医生不得不停止疗程并开戒酒药给她——由于能够抑制人体酒精代谢、令人饮酒后产生不适反应,双硫仑(Disulfiram,俗称戒酒硫)自1948年以来就被广泛用于治疗慢性酒精上瘾,以及古柯碱的戒断。
  此后她奇迹般地存活了十年,直接死因是醉酒后从窗户跌落。令验尸官惊奇的是,她骨骼上的恶性肿瘤早已踪迹全无,仅在骨髓中还有少数癌细胞残留。
  这个发表于1977年的案例给科学家带来了灵感,他们陆续证实双硫仑在动物试验中能够杀死癌细胞、减缓肿瘤生长。1993年发表的一项小型临床试验中,它提高了乳腺癌患者接受切除手术后的生存率;2015年另一项包含42名非小细胞肺癌患者的临床试验表明,相比化疗,双硫仑联合化疗平均延长患者生存期达41%。然而除此之外,由于缺乏抗癌机制的研究,双硫仑并没有引起更多的关注。
  最近,来自丹麦癌症协会研究中心的巴特克(Jiri Bartek)终于破解了双硫仑抗癌的奥秘。癌细胞由于细胞周期加快,蛋白质的合成异常活跃,同时也有高于通常水平的“废品”蛋白被生产出来。为了保证细胞的生存,泛素-蛋白酶体系统必须开足马力,及时发现并主動降解掉废品蛋白。
  其中p97通路在癌细胞中的激活尤为显著,是多种癌症生长及转移的标志。双硫仑主要代谢产物二硫卡钠与铜离子结合形成的复合物恰能与p97通路中的一种重要蛋白牢固结合,使其丧失清除废品的功能。如此一来,非正常蛋白的累积最终会导致癌细胞死亡。
  当然对于抗癌药来说,更重要的一点是,它会不会同时攻击正常细胞,产生严重的副作用?巴特克在小鼠实验中发现,出于目前未知的某种原因,抗癌复合物在肿瘤组织中的浓度比正常组织高出10倍以上,也就是说,它具有天然的靶向性,专门攻击癌细胞。
  这项12月6日发表在《自然》杂志上的论文基本坐实了双硫仑的治癌效力。根据巴特克对丹麦2000至2013年间24万肿瘤患者服药数据的分析,一直服用双硫仑和曾经服用但中途停止的患者相比,癌症致死率降低了34%,其中包括前列腺癌、乳腺癌、直肠癌等多种常见癌症。
  虽然对于大多数癌症患者而言,双硫仑并不一定有效,但这仍然是一个好消息,双硫仑由于专利早已过期,价格非常便宜。目前,研究人员正在筹划双硫仑和二硫化铜组合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及恶性胶质瘤的临床试验,一旦得到证实,则有望成为一种廉价的癌症治疗手段。
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