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摘 要 基于肠促胰岛素的药物包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂，目前已获准用于治疗2型糖尿病，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证，具体包括延长GLP-1受体激动剂的有效作用时间、开发能口服的GLP-1受体激动剂、寻找可促进GLP-1分泌的新靶点、开发其他胃肠-胰腺生物活性肽类新药以及探求此类药物在1型糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病治疗领域中的临床应用前景等。
关键词 基于肠促胰岛素的药物 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂 糖尿病
中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0011-04
近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和胰高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。这类药物主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，目前已获准用于2型糖尿病的单药和联合治疗，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证。本文概要介绍此类药物的适应证扩展和新药开发研究进展。
1 适应证扩展
目前，基于肠促胰岛素的药物已获准用于2型糖尿病治疗。此类药物因有不增加或减轻体重以及保护神经和心血管系统等降血糖外作用，故还有用于其他适应证的潜力。
1.1 用于1型糖尿病治疗
GLP-1对胰岛细胞有多重作用，除能促进β细胞分泌胰岛素外，还可调节α细胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β细胞增殖、诱导其新生和抑制其凋亡。因此，1型糖尿病是基于肠促胰岛素的药物的潜在适应证。一项研究发现，维格列汀治疗可以减少1型糖尿病患者的胰高血糖素水平[1]，表明DPP-4抑制剂可用于1型糖尿病患者以抑制其胰高血糖素水平升高。另一项研究发现，对移植胰岛后免疫功能受到抑制的患者加用艾塞那肽可以改善胰岛移植物的功能并增强剩余胰岛葡萄糖依赖性分泌胰岛素的能力[2]，表明使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以有效保留1型糖尿病患者移植胰岛后的胰岛功能。不过，目前对GLP-1受体激动剂用于1型糖尿病治疗还存在争议。一项研究观察了艾塞那肽治疗对病程较长的1型糖尿病患者（平均年龄21岁）β细胞功能的影响，6个月后发现患者并没有获益[3]。这表明1型糖尿病患者的β细胞可能对基于肠促胰岛素的药物的治疗没有应答，但也可能是6个月的治疗时间过短、仍需延长观察时间。
1.2 用于无糖尿病的肥胖症治疗
使用基于肠促胰岛素的药物治疗能够增加饱食感、抑制食欲、抑制胃酸分泌和延缓胃排空，具有减轻或不增加体重的特点。大量研究表明，GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽都可有效降低2型糖尿病患者的体重，治疗1～2年后通常可以降低体重3～5 kg，且这一作用是安全的[4]。因此，能否作为减重药物治疗无糖尿病的肥胖症已成为GLP-1受体激动剂相关研究的热点之一。在一项大型临床试验中，单纯性肥胖（体重指数为30～40 kg/m2）患者经分别使用利拉鲁肽、奥利司他或安慰剂治疗20周，结果发现利拉鲁肽最大研究剂量（3 mg/d）组患者的体重降低了7 kg，而奥利司他组患者减重4.1 kg、安慰剂组患者减重2.8 kg[5]。GLP-1受体激动剂治疗肥胖症安全、有效，进一步的研究正在进行中。
1.3 用于心血管系统疾病治疗
GLP-1受体广泛表达于心血管系统中、包括在心肌细胞和血管内皮细胞上。研究表明，在缺血-再灌注损伤的动物模型中，激活GLP-1受体可以产生心脏保护作用并增强心肌收缩力[6]。此外，大量研究表明，使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以改善心血管疾病的一些分子标志物水平，明显降低血压以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白胆固醇水平[7]。基于肠促胰岛素的药物的这些作用不仅对2型糖尿病患者有益，而且也有望用于无糖尿病的心血管疾病患者的辅助治疗。目前，临床上正在研究艾塞那肽对急性心肌梗死介入治疗72 h后梗死面积和心功能的保护作用。
1.4 用于神经退行性疾病治疗
目前的研究已经证实，GLP-1能够刺激神经元细胞生长并抑制其凋亡，这为基于肠促胰岛素的药物治疗神经退行性疾病提供了理论基础。在多种神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和卒中等动物模型中进行的实验表明，激活GLP-1受体可能对这些神经退行性疾病治疗有益。
2 新药开发
2.1 长效GLP-1受体激动剂的开发
目前正在研究可每周1次皮下注射用药、以提高使用便利性和患者对治疗依从性的长效GLP-1受体激动剂。exenatide LAR是艾塞那肽的一种可生物降解微球制剂。一项为期超过52周的研究发现，与需每日2次皮下注射的艾塞那肽相比，exenatide LAR可以更好地控制血糖水平、使糖化血红蛋白A1C值（glycosylated haemoglobin A1C， HbA1C）从基线时的8.3%下降2.0个百分点，同时只有7%的患者出现轻度恶心，但减重作用在两组间没有显著差异[8]。另有研究比较了exenatide LAR、西格列汀、吡格列酮、利拉鲁肽和甘精胰岛素的作用，其中exenatide LAR以单药或联合二甲双胍方案用药，结果也得到了相似结果[9]。此外，由GLP-1的一种二聚体与人血清白蛋白融合组成的albiglutide也可以每周1次、每2周1次或每月1次注射用药。一项研究表明，对用二甲双胍治疗控制血糖水平不佳的2型糖尿病患者，使用albiglutide治疗16周可使HbA1C值从基线时的8.0%下降0.8个百分点，同时剂量依赖性地减重1.1～1.7 kg，而低血糖和恶心的发生率都较低[9]。 2.2 口服GLP-1受体激动剂的开发
GLP-1受体为G蛋白偶联受体家族成员之一，具有开发口服有效的小分子受体激动剂的可能[4]。有研究报道，口服GLP-1受体激动剂Boc5可以改善糖耐量减退的db/db小鼠的血糖水平，同时减少其食物摄入量[10]。另一种可口服的GLP-1受体激动剂NN9924由一种特定配方技术制备，目前已完成I期临床研究。
2.3 寻找能刺激GLP-1分泌的新药物靶点
寻找能够刺激内源性GLP-1释放的新化合物并与DPP-4抑制剂联合用药、以有效延长所释放的GLP-1的作用时间是基于肠促胰岛素的药物的重要开发方向之一。已知有很多方法可以通过正常的生理性调节来促进L细胞分泌GLP-1，且所有的大分子营养物都可刺激GLP-1分泌。例如，碳水化合物可通过钠-葡萄糖共转运体1（sodium-glucose cotransporters 1， SGLT1）促进GLP-1的释放；蛋白质可以通过氨基酸诱导的血浆膜去极化促进GLP-1的分泌；脂肪可以通过激活L细胞表达的G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors， GPCRs）刺激GLP-1的分泌[11-14]。动物实验显示，糖类似物MDG和氨基酸谷氨酰胺均可提高糖尿病小鼠血中的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）、GLP-1和胰岛素水平，进而降低血糖水平[15-16]。因此，通过对大分子营养物质的消化来促进GLP-1分泌也可以成为一种基于肠促胰岛素的药物的靶点。
2.4 开发其他胃肠-胰腺激素相关药物
oxyntomodulin是伴随GLP-1分泌的，具有GLP-1和胰高血糖素受体激动活性，已有用于控制体重的研究、同时见有降低血糖水平的作用，这可能与其对GLP-1受体的作用强于对胰高血糖素受体的作用有关[17]。不过，与GLP-1一样，oxyntomodulin也会被DPP-4降解。因此，已开发出耐DPP-4降解的oxyntomodulin类似物，并在啮齿动物实验中发现具有减少摄食、增加能量代谢和减轻体重的作用[18]，现主要研究目标是用于减重，而降低血糖水平可能是其潜在用途。
ghrelin主要由胃底泌酸腺体X/A样细胞分泌，具有抑制胰岛素分泌、降低对胰岛素的敏感性和增加食欲的作用[19]。因此，开发能抑制这些作用的其受体拮抗剂便有希望用于2型糖尿病的治疗[20]。
胰高血糖素由α细胞分泌，在糖尿病的病理生理过程中起着重要作用，而抑制胰高血糖素分泌则可能成为控制血糖水平的方法之一[21]。动物实验发现，胰高血糖素受体拮抗剂具有降低血糖水平的作用，但其对肝功能、能量代谢和摄食的影响仍待进一步的研究[22]。此外，酪氨酸-酪氨酸多肽、缩胆囊素等在糖尿病治疗中的应用潜力也逐渐受到了人们的关注[23-24]。
3 结语
基于肠促胰岛素的药物是针对胰岛功能缺陷的有效治疗药物，且其安全性高、不良反应少，已广泛用于2型糖尿病治疗。对基于肠促胰岛素的药物，目前还在开发有效作用时间更长的药物和扩大临床适应证，以期进一步发挥其在糖尿病治疗中的作用。小分子GLP-1受体激动剂、能促进GLP-1分泌的化合物等开发也在积极进行之中。基于肠促胰岛素的药物未来必会得到更大、更好的发展。
参考文献
[1] Foley JE， Liqueros-Saulan M， He YL， et al. Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes [J]. J Clin Endocrinol Metab， 2012， 97（10）： 3799-3806.
[2] Faradji RN， Froud T， Messinger S， et al. Long-term metabolic and hormonal effects of exenatide on islet transplant recipients with allograft dysfunction [J]. Cell Transplant， 2009， 18（10）： 1247-1259.
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[15] Moriya R， Shirakura T， Ito J， et al. Activation of sodum-glucose cotransporter 1 ameliorates hyperglycemia by mediating incretin secretion in mice [J]. Am J Physiol， 2009， 297（6）： E1358-E1365.
[16] Samocha-Bonet D， Wong O， Synnott EL， et al. Glutamine reduces postprandial glycemia and augments the glucagon-like peptide-1 response in type 2 diabetes patients [J]. J Nutr， 2011， 141（7）： 1233-1238.
[17] Pocai Y， Carrington PE， Adams JR， et al. Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice [J]. Diabetes， 2009， 58（10）： 2258-2266.
[18] Liu YL， Ford HE， Druce MR， et al. Subcutaneous oxyntomodulin analogue administration reduces body weight in lean and obese rodents [J]. Int J Obes， 2010， 34（12）： 1715-1725.
[19] Castaneda TR， Jong T， Datta R， et al. Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism [J]. Front Neuroendocrinol， 2010， 31（1）： 44-60.
[20] Tong J， Prigeon RL， Davis HW， et al. Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion and deteriorates g lucose tolerance in healthy humans [J]. Diabetes， 2010， 59（9）： 2145-2151.
[21] Dunning BE， Foley J， Ahr’en B. Effect of glucagon-like peptide-1 on alpha- and beta-cell function in C-peptide-negative type 1 diabetic patients [J]. J Clin Endocrinol Metab， 2010， 95（5）： 2492-2496.
[22] Kielgast U， Asmar M， Ma??dsbad S， et al. The glucagono-static and insulinotropic effects of glucagon-like peptide 1 contribute equally to its glucose-lowering action [J]. Diabetes， 2010， 59（7）： 1765-1770.
[23] Field BC， Wren AM， Peters V， et al. PYY3-36 and oxyntomodulin can be additive in their effect on food intake in overweight and obese humans [J]. Diabetes， 2010， 59（7）： 1635-1639.
[24] Bewick GA. Bowels control brain： gut hormones and obesity [J]. Biochem Med （Zagreb）， 2012， 22（3）： 283-297.
（收稿日期：2013-02-16）
关键词 基于肠促胰岛素的药物 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂 糖尿病
中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0011-04
近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和胰高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。这类药物主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，目前已获准用于2型糖尿病的单药和联合治疗，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证。本文概要介绍此类药物的适应证扩展和新药开发研究进展。
1 适应证扩展
目前，基于肠促胰岛素的药物已获准用于2型糖尿病治疗。此类药物因有不增加或减轻体重以及保护神经和心血管系统等降血糖外作用，故还有用于其他适应证的潜力。
1.1 用于1型糖尿病治疗
GLP-1对胰岛细胞有多重作用，除能促进β细胞分泌胰岛素外，还可调节α细胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β细胞增殖、诱导其新生和抑制其凋亡。因此，1型糖尿病是基于肠促胰岛素的药物的潜在适应证。一项研究发现，维格列汀治疗可以减少1型糖尿病患者的胰高血糖素水平[1]，表明DPP-4抑制剂可用于1型糖尿病患者以抑制其胰高血糖素水平升高。另一项研究发现，对移植胰岛后免疫功能受到抑制的患者加用艾塞那肽可以改善胰岛移植物的功能并增强剩余胰岛葡萄糖依赖性分泌胰岛素的能力[2]，表明使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以有效保留1型糖尿病患者移植胰岛后的胰岛功能。不过，目前对GLP-1受体激动剂用于1型糖尿病治疗还存在争议。一项研究观察了艾塞那肽治疗对病程较长的1型糖尿病患者（平均年龄21岁）β细胞功能的影响，6个月后发现患者并没有获益[3]。这表明1型糖尿病患者的β细胞可能对基于肠促胰岛素的药物的治疗没有应答，但也可能是6个月的治疗时间过短、仍需延长观察时间。
1.2 用于无糖尿病的肥胖症治疗
使用基于肠促胰岛素的药物治疗能够增加饱食感、抑制食欲、抑制胃酸分泌和延缓胃排空，具有减轻或不增加体重的特点。大量研究表明，GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽都可有效降低2型糖尿病患者的体重，治疗1～2年后通常可以降低体重3～5 kg，且这一作用是安全的[4]。因此，能否作为减重药物治疗无糖尿病的肥胖症已成为GLP-1受体激动剂相关研究的热点之一。在一项大型临床试验中，单纯性肥胖（体重指数为30～40 kg/m2）患者经分别使用利拉鲁肽、奥利司他或安慰剂治疗20周，结果发现利拉鲁肽最大研究剂量（3 mg/d）组患者的体重降低了7 kg，而奥利司他组患者减重4.1 kg、安慰剂组患者减重2.8 kg[5]。GLP-1受体激动剂治疗肥胖症安全、有效，进一步的研究正在进行中。
1.3 用于心血管系统疾病治疗
GLP-1受体广泛表达于心血管系统中、包括在心肌细胞和血管内皮细胞上。研究表明，在缺血-再灌注损伤的动物模型中，激活GLP-1受体可以产生心脏保护作用并增强心肌收缩力[6]。此外，大量研究表明，使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以改善心血管疾病的一些分子标志物水平，明显降低血压以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白胆固醇水平[7]。基于肠促胰岛素的药物的这些作用不仅对2型糖尿病患者有益，而且也有望用于无糖尿病的心血管疾病患者的辅助治疗。目前，临床上正在研究艾塞那肽对急性心肌梗死介入治疗72 h后梗死面积和心功能的保护作用。
1.4 用于神经退行性疾病治疗
目前的研究已经证实，GLP-1能够刺激神经元细胞生长并抑制其凋亡，这为基于肠促胰岛素的药物治疗神经退行性疾病提供了理论基础。在多种神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和卒中等动物模型中进行的实验表明，激活GLP-1受体可能对这些神经退行性疾病治疗有益。
2 新药开发
2.1 长效GLP-1受体激动剂的开发
目前正在研究可每周1次皮下注射用药、以提高使用便利性和患者对治疗依从性的长效GLP-1受体激动剂。exenatide LAR是艾塞那肽的一种可生物降解微球制剂。一项为期超过52周的研究发现，与需每日2次皮下注射的艾塞那肽相比，exenatide LAR可以更好地控制血糖水平、使糖化血红蛋白A1C值（glycosylated haemoglobin A1C， HbA1C）从基线时的8.3%下降2.0个百分点，同时只有7%的患者出现轻度恶心，但减重作用在两组间没有显著差异[8]。另有研究比较了exenatide LAR、西格列汀、吡格列酮、利拉鲁肽和甘精胰岛素的作用，其中exenatide LAR以单药或联合二甲双胍方案用药，结果也得到了相似结果[9]。此外，由GLP-1的一种二聚体与人血清白蛋白融合组成的albiglutide也可以每周1次、每2周1次或每月1次注射用药。一项研究表明，对用二甲双胍治疗控制血糖水平不佳的2型糖尿病患者，使用albiglutide治疗16周可使HbA1C值从基线时的8.0%下降0.8个百分点，同时剂量依赖性地减重1.1～1.7 kg，而低血糖和恶心的发生率都较低[9]。 2.2 口服GLP-1受体激动剂的开发
GLP-1受体为G蛋白偶联受体家族成员之一，具有开发口服有效的小分子受体激动剂的可能[4]。有研究报道，口服GLP-1受体激动剂Boc5可以改善糖耐量减退的db/db小鼠的血糖水平，同时减少其食物摄入量[10]。另一种可口服的GLP-1受体激动剂NN9924由一种特定配方技术制备，目前已完成I期临床研究。
2.3 寻找能刺激GLP-1分泌的新药物靶点
寻找能够刺激内源性GLP-1释放的新化合物并与DPP-4抑制剂联合用药、以有效延长所释放的GLP-1的作用时间是基于肠促胰岛素的药物的重要开发方向之一。已知有很多方法可以通过正常的生理性调节来促进L细胞分泌GLP-1，且所有的大分子营养物都可刺激GLP-1分泌。例如，碳水化合物可通过钠-葡萄糖共转运体1（sodium-glucose cotransporters 1， SGLT1）促进GLP-1的释放；蛋白质可以通过氨基酸诱导的血浆膜去极化促进GLP-1的分泌；脂肪可以通过激活L细胞表达的G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors， GPCRs）刺激GLP-1的分泌[11-14]。动物实验显示，糖类似物MDG和氨基酸谷氨酰胺均可提高糖尿病小鼠血中的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）、GLP-1和胰岛素水平，进而降低血糖水平[15-16]。因此，通过对大分子营养物质的消化来促进GLP-1分泌也可以成为一种基于肠促胰岛素的药物的靶点。
2.4 开发其他胃肠-胰腺激素相关药物
oxyntomodulin是伴随GLP-1分泌的，具有GLP-1和胰高血糖素受体激动活性，已有用于控制体重的研究、同时见有降低血糖水平的作用，这可能与其对GLP-1受体的作用强于对胰高血糖素受体的作用有关[17]。不过，与GLP-1一样，oxyntomodulin也会被DPP-4降解。因此，已开发出耐DPP-4降解的oxyntomodulin类似物，并在啮齿动物实验中发现具有减少摄食、增加能量代谢和减轻体重的作用[18]，现主要研究目标是用于减重，而降低血糖水平可能是其潜在用途。
ghrelin主要由胃底泌酸腺体X/A样细胞分泌，具有抑制胰岛素分泌、降低对胰岛素的敏感性和增加食欲的作用[19]。因此，开发能抑制这些作用的其受体拮抗剂便有希望用于2型糖尿病的治疗[20]。
胰高血糖素由α细胞分泌，在糖尿病的病理生理过程中起着重要作用，而抑制胰高血糖素分泌则可能成为控制血糖水平的方法之一[21]。动物实验发现，胰高血糖素受体拮抗剂具有降低血糖水平的作用，但其对肝功能、能量代谢和摄食的影响仍待进一步的研究[22]。此外，酪氨酸-酪氨酸多肽、缩胆囊素等在糖尿病治疗中的应用潜力也逐渐受到了人们的关注[23-24]。
3 结语
基于肠促胰岛素的药物是针对胰岛功能缺陷的有效治疗药物，且其安全性高、不良反应少，已广泛用于2型糖尿病治疗。对基于肠促胰岛素的药物，目前还在开发有效作用时间更长的药物和扩大临床适应证，以期进一步发挥其在糖尿病治疗中的作用。小分子GLP-1受体激动剂、能促进GLP-1分泌的化合物等开发也在积极进行之中。基于肠促胰岛素的药物未来必会得到更大、更好的发展。
参考文献
[1] Foley JE， Liqueros-Saulan M， He YL， et al. Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes [J]. J Clin Endocrinol Metab， 2012， 97（10）： 3799-3806.
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（收稿日期：2013-02-16）