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40多年前，Jensen等研究发现17β-雌二醇(E2)在子宫特异性结合受体，认识到雌激素生物学活性是通过受体蛋白调节实现的。随后的20多年，针对该受体蛋白进行了深入的研究。1986年，两个研究小组成功克隆了这一蛋白(ER)，一直到1995年，人们普遍认为只有这一种受体参与了内源性和外源性雌激素以及抗雌激素作用。但是，1995年，ERβ从鼠前列腺cDNA基因文库中被克隆出来，以前的ER也就是现在所说的ERα。此后，太多的研究所将ERβ克隆出来并发现其很多亚型。技术的发展提高，对雌激素研究不断深入，使人们越来越认识到它在人体组织中的重要生物学功能。
雌激素对皮肤不同类型细胞，诸如表皮角质形成细胞，真皮成纤维细胞以及黑素细胞，都有着显著效应。它也关系到毛囊、皮脂腺、顶泌汗腺等附属器官的调节功能。另一方面、它对皮肤老化、色素形成、毛发生长、皮脂分泌乃至皮肤肿瘤也具有显著调节作用。现在已证实，雌激素对皮肤细胞的调节功能也是通过两种不相同的特殊的第二信号传导通路完成的，而这两种不同通路的激活主要依赖于雌激素对其细胞内受体(ERαand ERβ)和其胞膜受体发挥作用。在这里，我们着重强调雌激素对正常人表皮黑素细胞、毛囊黑素细胞、黑素瘤及非黑素瘤性皮肤肿瘤的作用影响。
1表皮黑素细胞
黑素细胞起源于外胚层神经嵴，并且很多研究已表明它对雌激素作用很敏感，尽管如此，效应是如何发生仍然难以解释。有报道称，卵巢切除后的几内亚猪，表皮黑素细胞所含黑素量减低，而且很多黑素细胞体积变小，树突变短。与此同时，卵巢切除动物给予雌二醇后，表现出所有检测部位黑素细胞内外色素含量增加。在人类，皮肤黑素含量增加与妊娠期常见的卵巢和/或垂体激素有关联，伴随分娩黑素含量也减退了。黄褐斑是一种典型例子，它是妇女妊娠期间面部常见的色素沉着，经常同时出现在身体其他部位皮肤，如乳晕，腹白线以及女外阴部，同样随着分娩可消退[1]。已有报道说，服用含雌二醇避孕药的妇女面部易出现色素沉着。进一步研究表明，使用含雌激素的外用皮肤软膏也能导致严重的外生殖器、乳晕、腹白线色素沉着，这现象发生在4月～2岁的婴儿中。
近来，利用双向免疫荧光染色技术发现人头皮表皮黑素细胞可表达ERαand ERβ两种受体[2]。另一研究小组则证实，借助受体-配体结合技术研究发现体外培养人黑素细胞表达有雌激素受体。尽管有实验证明雌激素对体外培养黑素细胞增殖和黑素生成起调节作用[3]，并且越来越多的细胞免疫化学研究也表明了成人包皮来源的体外培养黑素细胞表达雌激素受体，但依然无法分辨是ERα还是 ERβ[4]。许多研究证实体外培养人正常黑素细胞表现了一种17β-雌二醇生物学效应，如含有雌二醇的人正常黑素细胞培养，培养第2天黑素细胞变形且树突更多[5]。其他的一些研究却证实雌激素可使黑素细胞数目增多，同时能减低色素含量以及酪氨酸酶活性。相反，也有报道称雌激素可极大地促进体外培养表皮黑素细胞的黑素含量和酪氨酸酶活性。
2毛囊黑素细胞
同樣是起源于外胚层神经嵴，但毛囊黑素细胞却不同于表皮黑素细胞。在C56BL/6 小鼠的研究中显示：当与对照组比较时，局部使用抗雌激素后，毛发色素很早即看到了，说明雌激素可能抑制毛囊黑素细胞；另一方面，Smart等[6]对C57BE/6小鼠的毛囊黑素细胞进行研究发现：局部应用抗雌激素后也能较早地看到毛发色素，更加表明雌激素可能对毛囊黑素细胞有抑制作用。进一步论证了源自芳香酶缺陷鼠——它产生显著的黑色皮毛，总黑素量明显增加，但该鼠的野生型及杂合体恰恰相反。总而言之，雌激素可以抑制毛发色素，至少鼠是这样。有趣的是，皮肤黑素细胞与毛囊黑素细胞对雌激素的作用表现截然相反。最近，有学者报道人头皮毛囊黑素细胞不仅表达ERα受体而且还表达ERβ受体，但表现俊异，两者可提供一种有用模型用以进行雌激素信号转导复杂机制的研究，其中雌激素信号转导可能相关联其他组织。
3黑素瘤
充分认识表皮黑素细胞正常生理对了解恶性黑素瘤发病机制或许是至关重要的一步。虽然有关雌激素在黑素瘤中作用的直接证据甚少，但有流行病学依据支持雌激素可能抑制该疾病发生，因为女性拥有低发病率的优势[7]；相反，早期有些流行病学也表现出除儿童以外，肿瘤好发于女性及很早即开始服用雌激素者。显然，这是自相矛盾的。
有学者利用黑素细胞株证明了雌二醇结合蛋白的存在,但其他一些研究结论却与之相反。无论如何，检测条件的选择至关重要，特异性雌激素会与黑素细胞结合，考虑到氚标记雌激素氧化催化后的放射性标记产物不会被炭末包被的葡聚糖吸收，而后者通常使聚合体与游离配体分开。有报道认为雌激素对体外培养黑素瘤细胞株的增殖活性无影响[8]，其他也有称雌激素抑制黑素瘤细胞株DNA合成[9]。2004年，Dobos等[10]用甲氧雌二醇（雌二醇代谢产物）对8种人黑素瘤细胞株进行体内和体外（动物模型）研究，证实它不仅可以抑制黑素瘤细胞生长，还减小 SCID 雄鼠（黑素瘤模型）原发肿瘤体积和转移瘤数目，提出了雌激素作用活性和肿瘤治疗学的新视角。总之，目前体外培养黑素瘤细胞进行雌激素生长调节作用的研究仍然混淆而无定论。
可能培养基的选择也很重要，鼠黑素瘤细胞能够在无血清培养基中存活两天却未见增殖和产生黑素。但是，研究人员证实了无血清条件下，雌激素促进MC树突形成，有趣的是，植物雌激素（染料木黄酮β）可刺激B16 F1鼠黑素瘤细胞株树突形成，这一结果可被17β雌二醇抑制[11]。由于染料木黄酮对ERβ受体亲和力远大于ERα受体[12]，这或许解释了调节鼠黑素瘤细胞树突形成的机制—通过ERβ受体作用。
同样，雌激素还能够抑制人黑素瘤细胞侵袭纤维连接蛋白，携有雌二醇受体-人黑素肿瘤细胞株（+）的裸鼠也证实一种与性别相关联的上升的潜伏性肿瘤以及给予雌激素则全面抑制肿瘤生长[13]。这些矛盾结果说明雌激素对黑素细胞的作用机理是深奥复杂的，当然，多变的结果也反映了实验模型和细胞株性质的异制性。ERα受体和ERβ受体表达比例仍不明了，这或许极其重要，因为其他恶性肿瘤的发生发展证明与雌激素两种受体比例变化相关联。
4非黑素瘤皮肤肿瘤
基底细胞癌(BCC) 和鳞状上皮细胞癌(SCC)是皮肤最常见的非黑素瘤皮肤肿瘤，其发病率上升很迅速。男性这类皮肤肿瘤疾病的发病率和病死率均超过女性，就发病率而言，男性是女性的两倍多，而且，因患SCC导致的病死率报道称男性高于女性[14-15]。同时，有皮肤肿瘤病史的患者，男性有50%以上几率发展成新BCC以及有3倍以上几率发展为SCC，这也说明女性具有保护性[16]。
令人感兴趣的方面是，与雌性鼠比较，雄性鼠胶原酶-2缺陷（一种炎性情况下中性粒细胞产生基质金属蛋白酶）使其在给予7,12-二甲苯蒽(DMBA)后皮肤肿瘤发生更敏感。另外，相比较雌鼠而言，卵巢切除Mmp-/-mice 给予DMBA易发生皮肤肿瘤，也就认为雌激素具有保护性，尤其当小鼠缺陷胶原酶-2时[17]。
5结语
总而言之，雌激素作用机理极其错综复杂。为了认识雌激素在皮肤老化、色素沉着、毛发生长、皮脂分泌以及皮肤肿瘤的作用机理，最重要的是拓宽以下这些认识——复杂的雌激素间相互作用；雌激素信号传导通路的多样性。我们不仅要深入了解雌激素的活性，还需要进一步理解其异常活性所造成的病理过程，这或许对于光老化、毛发生长、皮肤肿瘤等如何诊断治疗有重要意义。
[参考文献]
[1]Kroumpouzos G,Cohen LM.Dermatoses of pregnancy[J].Am Acad Dermatol,2001,45:1-19.
[2]童 飞，鲁亚平.雌激素受体及其介导的信号转导途径[J].生物学教学，2009，34（8）：2-3.
[3]Adokoro T,Itami S,Hosokawa K,et al.Human genital melanocytes as androgen target cells[J].Invest Dermatol ,1997,109:513-517.
[4]Im S,Lee ES,Kim W,et al.Donor specific response of estrogen and progesterone on cultured human melanocytes[J].Korean Med Sci,2002,17:58-64.
[5]龚 石，赵志国，张 晴,等.外源性雌激素己烯雌酚对体外培养正常人表皮黑素细胞的作用[J].中国美容医学，2008，17（5）：728-730.
[6]Smart RC，Oh HS，Chanda S，et a1.Effects of 17一beta-estradiol and ICI 1 82 780 on hair growth in various strains of mice[J].Investing Dermatol Symp Proc,1999,4：285-289．
[7]Miller JG, Macnell S.Gender and cutaneous melanoma[J].Br Dermatol,1997,136:657-665.
[8]Richardson B,Price A,Wagner M,et al.Investigation of female survival benefit in metastatic melanoma[J].Br Cancer,1999,80:2025-2033.
[9]Kanda N,Watanabe S.17 beta-estradiol, progesterone, and dihydrotest osterone suppress the growth of human melanoma by inhibiting interleukin-8 production[J].Invest Dermatol,2001,117:274-283.
[10]Dobos J,Timar J,Bocsi J,et al.In vitro and in vivo antitumor effect of 2-methoxyestradiol on human melanoma[J].Int Cancer,2004,112(5):771-776.
[11]Miyazaki K.Novel approach for evaluation of estrogenic and anti-estrogenic activities of genistein and daidzein using B16 melanoma cells and dendricity assay[J].Pigment Cell Res,2004,17:407-412.
[12]Muthyala RS,Ju YH,Sheng S,et al.Equol,a natural estrogenic metabolite from soy isoflavones: convenient preparation and resolution of R-and S-equols and their differing binding and biological activity through estrogen receptors alpha and beta[J].Med Chem,2004,12:1559-1567.
[13]Hitselberger MH,Schleicher RL,Berttie CW.Effects of estradiol on estrogen receptor, progesterone receptor, and tyrosinase in hamster melanoma transplanted into athymic mice[J].Cancer Res,1988,48:3720-3727.
[14]Karagas MR.Occurrence of cutaneous basal cell and squamous cell m alignancies among those with a prior history of skin cancer. The Skin Cancer Prevention Study Group[J]. Invest Dermatol,1994,102:10-13.
[15]王榮艳，孙国洪，陈卫民,等.雌激素受体在口腔鳞状细胞癌中的表达[J].华中科技大学学报(医学版),2009,38(2):133-136.
[16]刘志强，段 荣.雌激素受体与恶性肿瘤关系的研究进展[J].实验与检验医学，2008，26（1）：62-64.
[17]Balbin AL,Bin M,Fueyo A,et al. Loss of collagenase-2 confers increased skin tumor susceptibility to male mice[J].Nat Genet,2003,35:252-257.
[收稿日期]2011-01-12[修回日期]2011-04-03
编辑/李阳利
雌激素对皮肤不同类型细胞，诸如表皮角质形成细胞，真皮成纤维细胞以及黑素细胞，都有着显著效应。它也关系到毛囊、皮脂腺、顶泌汗腺等附属器官的调节功能。另一方面、它对皮肤老化、色素形成、毛发生长、皮脂分泌乃至皮肤肿瘤也具有显著调节作用。现在已证实，雌激素对皮肤细胞的调节功能也是通过两种不相同的特殊的第二信号传导通路完成的，而这两种不同通路的激活主要依赖于雌激素对其细胞内受体(ERαand ERβ)和其胞膜受体发挥作用。在这里，我们着重强调雌激素对正常人表皮黑素细胞、毛囊黑素细胞、黑素瘤及非黑素瘤性皮肤肿瘤的作用影响。
1表皮黑素细胞
黑素细胞起源于外胚层神经嵴，并且很多研究已表明它对雌激素作用很敏感，尽管如此，效应是如何发生仍然难以解释。有报道称，卵巢切除后的几内亚猪，表皮黑素细胞所含黑素量减低，而且很多黑素细胞体积变小，树突变短。与此同时，卵巢切除动物给予雌二醇后，表现出所有检测部位黑素细胞内外色素含量增加。在人类，皮肤黑素含量增加与妊娠期常见的卵巢和/或垂体激素有关联，伴随分娩黑素含量也减退了。黄褐斑是一种典型例子，它是妇女妊娠期间面部常见的色素沉着，经常同时出现在身体其他部位皮肤，如乳晕，腹白线以及女外阴部，同样随着分娩可消退[1]。已有报道说，服用含雌二醇避孕药的妇女面部易出现色素沉着。进一步研究表明，使用含雌激素的外用皮肤软膏也能导致严重的外生殖器、乳晕、腹白线色素沉着，这现象发生在4月～2岁的婴儿中。
近来，利用双向免疫荧光染色技术发现人头皮表皮黑素细胞可表达ERαand ERβ两种受体[2]。另一研究小组则证实，借助受体-配体结合技术研究发现体外培养人黑素细胞表达有雌激素受体。尽管有实验证明雌激素对体外培养黑素细胞增殖和黑素生成起调节作用[3]，并且越来越多的细胞免疫化学研究也表明了成人包皮来源的体外培养黑素细胞表达雌激素受体，但依然无法分辨是ERα还是 ERβ[4]。许多研究证实体外培养人正常黑素细胞表现了一种17β-雌二醇生物学效应，如含有雌二醇的人正常黑素细胞培养，培养第2天黑素细胞变形且树突更多[5]。其他的一些研究却证实雌激素可使黑素细胞数目增多，同时能减低色素含量以及酪氨酸酶活性。相反，也有报道称雌激素可极大地促进体外培养表皮黑素细胞的黑素含量和酪氨酸酶活性。
2毛囊黑素细胞
同樣是起源于外胚层神经嵴，但毛囊黑素细胞却不同于表皮黑素细胞。在C56BL/6 小鼠的研究中显示：当与对照组比较时，局部使用抗雌激素后，毛发色素很早即看到了，说明雌激素可能抑制毛囊黑素细胞；另一方面，Smart等[6]对C57BE/6小鼠的毛囊黑素细胞进行研究发现：局部应用抗雌激素后也能较早地看到毛发色素，更加表明雌激素可能对毛囊黑素细胞有抑制作用。进一步论证了源自芳香酶缺陷鼠——它产生显著的黑色皮毛，总黑素量明显增加，但该鼠的野生型及杂合体恰恰相反。总而言之，雌激素可以抑制毛发色素，至少鼠是这样。有趣的是，皮肤黑素细胞与毛囊黑素细胞对雌激素的作用表现截然相反。最近，有学者报道人头皮毛囊黑素细胞不仅表达ERα受体而且还表达ERβ受体，但表现俊异，两者可提供一种有用模型用以进行雌激素信号转导复杂机制的研究，其中雌激素信号转导可能相关联其他组织。
3黑素瘤
充分认识表皮黑素细胞正常生理对了解恶性黑素瘤发病机制或许是至关重要的一步。虽然有关雌激素在黑素瘤中作用的直接证据甚少，但有流行病学依据支持雌激素可能抑制该疾病发生，因为女性拥有低发病率的优势[7]；相反，早期有些流行病学也表现出除儿童以外，肿瘤好发于女性及很早即开始服用雌激素者。显然，这是自相矛盾的。
有学者利用黑素细胞株证明了雌二醇结合蛋白的存在,但其他一些研究结论却与之相反。无论如何，检测条件的选择至关重要，特异性雌激素会与黑素细胞结合，考虑到氚标记雌激素氧化催化后的放射性标记产物不会被炭末包被的葡聚糖吸收，而后者通常使聚合体与游离配体分开。有报道认为雌激素对体外培养黑素瘤细胞株的增殖活性无影响[8]，其他也有称雌激素抑制黑素瘤细胞株DNA合成[9]。2004年，Dobos等[10]用甲氧雌二醇（雌二醇代谢产物）对8种人黑素瘤细胞株进行体内和体外（动物模型）研究，证实它不仅可以抑制黑素瘤细胞生长，还减小 SCID 雄鼠（黑素瘤模型）原发肿瘤体积和转移瘤数目，提出了雌激素作用活性和肿瘤治疗学的新视角。总之，目前体外培养黑素瘤细胞进行雌激素生长调节作用的研究仍然混淆而无定论。
可能培养基的选择也很重要，鼠黑素瘤细胞能够在无血清培养基中存活两天却未见增殖和产生黑素。但是，研究人员证实了无血清条件下，雌激素促进MC树突形成，有趣的是，植物雌激素（染料木黄酮β）可刺激B16 F1鼠黑素瘤细胞株树突形成，这一结果可被17β雌二醇抑制[11]。由于染料木黄酮对ERβ受体亲和力远大于ERα受体[12]，这或许解释了调节鼠黑素瘤细胞树突形成的机制—通过ERβ受体作用。
同样，雌激素还能够抑制人黑素瘤细胞侵袭纤维连接蛋白，携有雌二醇受体-人黑素肿瘤细胞株（+）的裸鼠也证实一种与性别相关联的上升的潜伏性肿瘤以及给予雌激素则全面抑制肿瘤生长[13]。这些矛盾结果说明雌激素对黑素细胞的作用机理是深奥复杂的，当然，多变的结果也反映了实验模型和细胞株性质的异制性。ERα受体和ERβ受体表达比例仍不明了，这或许极其重要，因为其他恶性肿瘤的发生发展证明与雌激素两种受体比例变化相关联。
4非黑素瘤皮肤肿瘤
基底细胞癌(BCC) 和鳞状上皮细胞癌(SCC)是皮肤最常见的非黑素瘤皮肤肿瘤，其发病率上升很迅速。男性这类皮肤肿瘤疾病的发病率和病死率均超过女性，就发病率而言，男性是女性的两倍多，而且，因患SCC导致的病死率报道称男性高于女性[14-15]。同时，有皮肤肿瘤病史的患者，男性有50%以上几率发展成新BCC以及有3倍以上几率发展为SCC，这也说明女性具有保护性[16]。
令人感兴趣的方面是，与雌性鼠比较，雄性鼠胶原酶-2缺陷（一种炎性情况下中性粒细胞产生基质金属蛋白酶）使其在给予7,12-二甲苯蒽(DMBA)后皮肤肿瘤发生更敏感。另外，相比较雌鼠而言，卵巢切除Mmp-/-mice 给予DMBA易发生皮肤肿瘤，也就认为雌激素具有保护性，尤其当小鼠缺陷胶原酶-2时[17]。
5结语
总而言之，雌激素作用机理极其错综复杂。为了认识雌激素在皮肤老化、色素沉着、毛发生长、皮脂分泌以及皮肤肿瘤的作用机理，最重要的是拓宽以下这些认识——复杂的雌激素间相互作用；雌激素信号传导通路的多样性。我们不仅要深入了解雌激素的活性，还需要进一步理解其异常活性所造成的病理过程，这或许对于光老化、毛发生长、皮肤肿瘤等如何诊断治疗有重要意义。
[参考文献]
[1]Kroumpouzos G,Cohen LM.Dermatoses of pregnancy[J].Am Acad Dermatol,2001,45:1-19.
[2]童 飞，鲁亚平.雌激素受体及其介导的信号转导途径[J].生物学教学，2009，34（8）：2-3.
[3]Adokoro T,Itami S,Hosokawa K,et al.Human genital melanocytes as androgen target cells[J].Invest Dermatol ,1997,109:513-517.
[4]Im S,Lee ES,Kim W,et al.Donor specific response of estrogen and progesterone on cultured human melanocytes[J].Korean Med Sci,2002,17:58-64.
[5]龚 石，赵志国，张 晴,等.外源性雌激素己烯雌酚对体外培养正常人表皮黑素细胞的作用[J].中国美容医学，2008，17（5）：728-730.
[6]Smart RC，Oh HS，Chanda S，et a1.Effects of 17一beta-estradiol and ICI 1 82 780 on hair growth in various strains of mice[J].Investing Dermatol Symp Proc,1999,4：285-289．
[7]Miller JG, Macnell S.Gender and cutaneous melanoma[J].Br Dermatol,1997,136:657-665.
[8]Richardson B,Price A,Wagner M,et al.Investigation of female survival benefit in metastatic melanoma[J].Br Cancer,1999,80:2025-2033.
[9]Kanda N,Watanabe S.17 beta-estradiol, progesterone, and dihydrotest osterone suppress the growth of human melanoma by inhibiting interleukin-8 production[J].Invest Dermatol,2001,117:274-283.
[10]Dobos J,Timar J,Bocsi J,et al.In vitro and in vivo antitumor effect of 2-methoxyestradiol on human melanoma[J].Int Cancer,2004,112(5):771-776.
[11]Miyazaki K.Novel approach for evaluation of estrogenic and anti-estrogenic activities of genistein and daidzein using B16 melanoma cells and dendricity assay[J].Pigment Cell Res,2004,17:407-412.
[12]Muthyala RS,Ju YH,Sheng S,et al.Equol,a natural estrogenic metabolite from soy isoflavones: convenient preparation and resolution of R-and S-equols and their differing binding and biological activity through estrogen receptors alpha and beta[J].Med Chem,2004,12:1559-1567.
[13]Hitselberger MH,Schleicher RL,Berttie CW.Effects of estradiol on estrogen receptor, progesterone receptor, and tyrosinase in hamster melanoma transplanted into athymic mice[J].Cancer Res,1988,48:3720-3727.
[14]Karagas MR.Occurrence of cutaneous basal cell and squamous cell m alignancies among those with a prior history of skin cancer. The Skin Cancer Prevention Study Group[J]. Invest Dermatol,1994,102:10-13.
[15]王榮艳，孙国洪，陈卫民,等.雌激素受体在口腔鳞状细胞癌中的表达[J].华中科技大学学报(医学版),2009,38(2):133-136.
[16]刘志强，段 荣.雌激素受体与恶性肿瘤关系的研究进展[J].实验与检验医学，2008，26（1）：62-64.
[17]Balbin AL,Bin M,Fueyo A,et al. Loss of collagenase-2 confers increased skin tumor susceptibility to male mice[J].Nat Genet,2003,35:252-257.
[收稿日期]2011-01-12[修回日期]2011-04-03
编辑/李阳利