目前，国内外认为乙肝治疗的关键是抗病毒。然而，各种抗病毒治疗，包括核苷类(酸)药物以及干扰素类药物，在进行长期治疗过程中产生的耐药变异，却是令人担忧的问题。
　　乙型肝炎病毒是一个高变异的病毒，在它逆转录复制过程中，因核糖核酸聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。乙肝病毒可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可以在人体免疫应答和疫苗接种中受免疫压力而导致变异，还可以因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。当乙肝病毒发生变异后，原本有效的抗病毒药物的疗效就会大大减弱甚至失效，这就是常说的“耐药”。
　　乙肝病毒对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列。变异耐药的结果有以下几种可能：①病毒载量升高，肝功能正常，一般出现在变异的早期；②病毒载量升高，肝功能异常，大多数病例在病毒反弹后的1～4个月时出现转氨酶升高；③个别病例出现病情急剧恶化，肝功能失代偿，多发生在肝脏基础差或晚期肝病的患者。乙肝病毒耐药变异发生后，如果没有其它有效的药物来及时对抗这种变异的病毒，它就会在体内大量复制，使病情反弹，增加后续治疗难度。此外，耐药发生也可能使乙肝疫苗的保护作用丧失，威胁亲友健康。
　　拉米夫定所诱导的变异比例随着服药时间的延长而增加，第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14％、38％、49％和66％。对于乙肝病毒e抗原阳性病人，应用阿德福韦酯1年、2年、3年时耐药发生率分别为0、1.6％和3.1％。乙肝病毒e抗原阴性患者1年、2年、3年的耐药发生率分别为O、3.0％和5 9％～11％。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦酯均敏感，而阿德福韦酯耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的病毒株。恩替卡韦是目前公认的抑制病毒比较快和强的核苷类似物，对于核苷(酸)类药物初治患者和拉米夫定治疗失败患者，其1年耐药率分别为0％和1％。对拉米夫定难治患者，恩替卡韦的累积临床耐药率在第2、3年分别为10％和25％。
　　在治疗乙肝攻坚战中，如何对付耐药变异获得持久胜利呢？首先，要选用药物把乙肝病毒复制抑制到最低。其次，可以选择具有高耐药基因屏障的药物。最后，用药期间还应做好耐药监测，定期复查乙肝病毒DNA、肝功能及耐药检测。一旦发生耐药，要根据各种药物交叉耐药情况予以调整。目前所有口服核苷(酸)类似物治疗过程中均可出现耐药，医生可通过评估治疗24周时的乙肝病毒DNA载量，预测耐药发生的可能性，以优化治疗方案和避免耐药的出现。一旦证实耐药，可通过调整治疗方案，加用或改用不存在交叉耐药或交叉较少的抗病毒药物。在出现病毒变异耐药后，应根据病人的个体情况改用其他抗病毒药物治疗。但应注意的是，最好将新的抗病毒药物与拉米夫定重叠使用1～3个月，以免因突然停用拉米夫定，导致可能还存在的野毒株失去抑制而大量复制，进一步加重病情。