【摘 要】
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目的 探讨CXCR2拮抗剂通过减少中性粒细胞迁移并抑制中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)形成对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的保护作用.方法 用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55 (myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55,MOG35-55)诱导建立多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的小鼠疾病模型E
【机 构】
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610041成都,西南民族大学生命科学与技术学院/药学院;610041成都,四川大学华西药学院生物治疗/协同创新中心国家重点实验室
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目的 探讨CXCR2拮抗剂通过减少中性粒细胞迁移并抑制中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)形成对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的保护作用.方法 用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55 (myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55,MOG35-55)诱导建立多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的小鼠疾病模型EAE.将C57BL/6小鼠随机分为正常对照组(n=7)、EAE模型组(n=7)、CXCR2拮抗剂处理组(n=7),CXCR2拮抗剂于造模后每天腹腔注射1次(4 mg/kg),持续给药23 d,每日进行神经功能评分;在发病高峰期取小鼠脑和脊髓,采用HE染色进行组织病理评分;取免疫后第7天和第14天小鼠血液和脑、脊髓、脑膜、骨髓等组织,采用流式细胞术分析不同部位的中性粒细胞的百分比,脑组织酯酶染色观察中性粒细胞数量的变化,脑和脊髓组织免疫荧光染色观察NETs的变化;使用伊文思蓝染色的方法检测血脑屏障的通透性.结果 CXCR2拮抗剂治疗组发病延迟4d,其临床评分显著低于EAE模型组;同时其脊髓和脑组织的淋巴细胞浸润和“血管袖套”样结构明显降低、炎性评分与EAE组相比有显著性差异.CXCR2拮抗剂抑制中粒细胞(CD45highCD11b+Ly6G+)在脑膜的早期浸润;流式细胞术及酯酶染色均显示脑组织和脊髓的中性粒细胞的浸润也被抑制;脑和脊髓CD31+Ly6G+细胞减少;EAE模型小鼠脑和脊髓NETs (NE+MPO+)显著高于正常小鼠,而被CXCR2拮抗剂显著抑制,且伊文思蓝在脑实质的含量也显著降低.结论 CXCR2拮抗剂能够有效地延缓和减轻小鼠的临床表现和中枢神经系统炎性细胞的浸润;通过阻止中性粒细胞跨脑膜向中枢神经系统迁移以及抑制炎症部位NETs的形成来缓解病情,并减轻了对血脑屏障通透性的破坏,提示CXCR2抑制剂可成为中枢神经系统炎性疾病治疗的另一种潜在方案.
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