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[摘要]目的 探讨原发性局血压思者血清同型半胱氨酸（Hcy）水平与靶器官损害的关系。方法 入选原发性局血压患者155例，按Hcy水平分为两组：Hcy<10μmol/L及Hcvt>10μmol/L。两组患者均接受24小时动态血压、颈动脉超声、超声心动图、血肌酐及尿微量白蛋白等检测。结果 Hrcy≥110tmaol/L患者发生动脉粥样硬化（颈动脉内膜中层增厚或粥样斑块）及肾功能异常（肾小球率过滤降低或血肌酐升高）的’比例明显高于Hcv<10μmoL/L患者（P<0.05）。两组患者左心室质量指数及尿微量蛋白升高比例差异无统计学意义（均P>0.05）。多因素Logistic回归分析显示Hcy≥10μmol/L患者发生动脉粥样硬化的风险是Hcv<10tanol/L患者的1.36倍。结论 血中同型半胱氨酸水平升高与原发性高血压患者靶器官损害相关，以动脉粥样硬化更为明显。
[关键词]原发性高血压；同型半胱氨酸；靶器官损害
中图分类号：RSd4.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0380-03
我国的研究提示有较高比例的高血压人群患有高同型半胱氨酸（Hcy）血症，而患者血清Hcy水平的升高往往与心脑血管疾病的发生密切相关。虽然目前国内已有多项研究表明高血压患者血清Hcy水平升高与靶器官损害相关，但其对不同靶器官的影响程度相关报道较少。了解高血压患者血清Hcy水平与靶器官损害的相关程度，有助于临床及时采取相应措施预防疾病的发生。
1资料与方法
1.1一般资料：选择2014年1月至2014年12月本院老年病科住院诊断的原发性高血压患者155例，男98例，女57例，年龄40～91岁，平均（65.14±13.15）岁，均有明确的高血压病史。高血压诊断根据《中国高血压防治指南2010》标准执行；排除继发因素引起的高血压、肝脏疾病、结缔组织病、血液系统疾病和急、慢性炎症疾病的患者及恶性肿瘤、恶性贫血以及长期口服避孕药的患者。根据指南标准将所有高血压患者按Hcy水平分为两组：Hcy<10μmol/L及Hcy≥10μmol/L。
1.2方法：
1.2.1 Hcy检测方法：清晨空腹抽取研究对象外周静脉血4ml，置于一次性真空采血管（无需抗凝）中，2h内分离血清，-70℃保存备测。使用四川迈克生物科技股份有限公司Hcv检测试剂盒（该批内测定变异系数≤4.6%，试剂盒检测灵敏度为1.5μmol/L，准确性偏差≤10%，线性范围达50μmol/L），采用循环酶法小分子捕获技术测定，使用美国BECKMAN公司生产的全自动生化分析仪进行检测。
1.2.2血压测量：使用美国Spacelabs24小时动态血压仪测定，以24小时平均收缩压（24hSRP）及平均舒张压（24hDBP）为参考值，24hSBP及24hDBP的差值为平均脉压（24PP）。
1.2.3超声测量：采用美国GE公司VIVID7型探头频率为3.5MHz的彩色多普勒超声诊断仪测量颈动脉内膜中层厚度及斑块形成情况以及心脏超声指标：左心室舒张末期内径（LVEDd）、室间隔厚度（IVSD）、左心室后壁厚度（LVPWD），计算左心室质量（LVM）。LVM（g）：1.04[（LVEDd+IvSD+LVPWD）3-LVEDd3]-13.6，左心室质量指数（LVMI）（g/m2）：LVM/体表面积。
1.2.4实验室检查：使用美国BECKMAN公司生产的全自动生化分析仪，常规生化法测定肌酐（Cr），计算出肾小球滤过率（eGFR）。eGFR按如下公式计算：eGFR[ml/（min·1.73m2）]：[（140一年龄）×体重（Kg）×1.228]/血Cr（tmaol/L）。女性×0.85进行校正。同时测定尿素氮：纤维蛋白原（FIB）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、脂蛋白。（LPA）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等。
1.2.5靶器官损害定义：左心室肥厚：LVMI（男性）≥125g/m2，LVMI（女性）≥120g/m2；动脉粥样硬化：颈动脉内膜中层厚度（IMT）≥0.0mm或动脉粥样斑块；肾功能异常：eGFR<60ml（min·1.73m2）或Cr轻度升高（男性肌酐>115μmol/L，女性肌酐>107μmol/L）；肾功能受损：尿微量白蛋白（MAU）≥30mg/24h。
1.3统计学处理：采用SPSS17.0软件包对数据进行处理。计量资料的正态性分布采用Kolmogorov-Smironoy检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，非正态分布的计量资料采用中位数（M）及范围表示，计数资料用百分数（%）表示。符合正态分布的两组比较采用t检验，不符合正态分布的两组比较采用用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用X2检验。Hcy水平与临床连续性变量相关性采用Spearman相关分析。Logistic回归用于分析Hcy水平高低与靶器官损害的关系，非正态分布的连续性变量进行对数转换后纳入Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1患者临床资料比较：155例原发性高血压患者中有81例患者Hcy<10ttmol/L，74例患者Hcy≥10umol/L。两组一般情况比较显示，Hcy≥10μmol/L组。患者的男性比例、年龄、饮酒比例、血FIB、LDL-C、Cr、BUN、eGFR、24hDBP水平均明显高于Hcy<10μmol/L的患者，而糖尿病、冠心病发生比例、吸烟、体质指数、MAU、TG、TC、HDL-C、LPA在两组患者之间的差异无统计学意义，见表1。 2.2 Hcy与部分临床连续性变量的相关性：Spearmam相关分析显示高血压患者血清Hcy水平与FIB水平（r=0.25，P<0.01）及Cr水平（r=0.22，P<0.01）呈正相关，与eGFR（r=-0.32，P<0.05、）呈负相关，见表2。
2.3不同水平Hcy患者靶器官损害情况比较：根据靶器官损害定义，Hcy≥10μmol/L组高血压患者动脉粥样硬化及肾功能算常发生比例明显高于Hcy<10μmol/L组患者，而左心室肥厚及MAU升高患者两组比较差异无统计学意义，见表3。
2.4多因素回归分析Hcy浓度高低与靶器官损害的关系：Logistic回归分析用于分析Hcy水平高低与不同靶器官损害的关系，选取单因素分析具有统计学意义的变量纳入多因素分析，同时排除存在线性关系的变量。
3讨论
Hcy是细胞内蛋氨酸脱去甲基后形成的含硫氨基酸，在血浆约80%～90%的Hcy通过二硫键与蛋白质（主要是白蛋白）结合，其代谢途径受多种因素影响，当遗传、营养或外环境因素改变时，机体Hcy浓度持续高于正常值高限，即称为“高H～血症”。Hcy分子中的巯基具有高度反应性，参与氧化还原反应和引起氧化应激，具体病理生理机制包括：通过产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞；活化后可以促使血小板聚集，并与载脂蛋白形成致密复合物，引起血管壁脂肪堆积；增强其他心血管疾病危险因素（如高血压、胆固醇及吸烟）对心血管的损害。
高血压是引起我国心脑血管疾病的主要原因，与Hcy水平密切相关，研究显示我国成年高血压患者伴有高同型半胱氨酸血症者约占75%（男性占91%，女性占60%）[4]，这提示男性高血压患者更容易出现Hcy升高。升高的Hcy不但会导致血压的进一步升高，还可能会加重高血压对组织器官的损伤。本研究发现Hcy≥10μmol/L组患者较Hcy<10μmol/L组患者男性比例较高，年龄偏大。虽然两组患者的24小时平均收缩压未见明显异常，但Hey≥10μmol/L患者24小时平均舒张压明显高于Hcy<10μmol/L的患者，提示患者周围血管弹性与顺应性降低。
Graham等通过大样本流行病学研究证明，Hcy与高血压二者在增加心脑血管疾病危险性方面存在显著的协同作用，Hcy升高的高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍。本研究发现Hcy≥10μmol/L患者发生动脉粥样硬化及肾功能异常的比例明显高于Hcy<10μmol/L的患者，而两组患者MAU升高比例无差别。多因素分析后Hcy≥10tμmol/L患者发生动脉粥样硬化的风险为Hcy<10μmol/L患者的1.36倍。这提示高血压伴Hcy升高患者对靶器官的损害可能主要来自对动脉粥样硬化的影响，最终导致其他脏器如心脏、脑血管病变的发生，而非Hcy引起的血压升高所致。同样，我国最近一项针对社区人群的研究发现，无论患者血压是否升高，Hcy高的患者比Hcy低的患者发生动脉粥样硬化的风险亦明显增加。Wald等通过荟萃分析发现患者血浆Hey每升高5μmol/L，脑卒中风险增加59%，而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险约24%。同样，国。内具有代表性的一项研究同样表明，脑卒中患者Hcy水平显著升高，高Hcy人群脑卒中风险增加87%。这些证据均证实Hcy在动脉粥样硬化中的作用不可忽视。
本研究未发现Hey水平高低与LVMI存在明显相关性，这一结果与国内外研究有一定差异。Sund-strom等通过入选的2697例患者发现血浆Hcy水平与女性患者LVMI呈正相关，而在男性中无相关性。曹立平等研究发现高血压伴左心室肥厚患者血Hcy水平明显高于高血压不伴左室肥厚患者。造成这二结果不一致原因可能与入选的样本例数或患者血压水平有关，Hcy水平与心室重塑的关系尚需进一步研究验证。
总之，本研究通过对同一高血压人群分析血清Hcy水平与靶器官损害的关系后发现，高血压伴高Hcy水平所引起的靶器官损害以动脉粥样硬化最为明显，及时纠正或预防高Hcy引起的不良影响，有助于改善患者的预后。
[关键词]原发性高血压；同型半胱氨酸；靶器官损害
中图分类号：RSd4.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0380-03
我国的研究提示有较高比例的高血压人群患有高同型半胱氨酸（Hcy）血症，而患者血清Hcy水平的升高往往与心脑血管疾病的发生密切相关。虽然目前国内已有多项研究表明高血压患者血清Hcy水平升高与靶器官损害相关，但其对不同靶器官的影响程度相关报道较少。了解高血压患者血清Hcy水平与靶器官损害的相关程度，有助于临床及时采取相应措施预防疾病的发生。
1资料与方法
1.1一般资料：选择2014年1月至2014年12月本院老年病科住院诊断的原发性高血压患者155例，男98例，女57例，年龄40～91岁，平均（65.14±13.15）岁，均有明确的高血压病史。高血压诊断根据《中国高血压防治指南2010》标准执行；排除继发因素引起的高血压、肝脏疾病、结缔组织病、血液系统疾病和急、慢性炎症疾病的患者及恶性肿瘤、恶性贫血以及长期口服避孕药的患者。根据指南标准将所有高血压患者按Hcy水平分为两组：Hcy<10μmol/L及Hcy≥10μmol/L。
1.2方法：
1.2.1 Hcy检测方法：清晨空腹抽取研究对象外周静脉血4ml，置于一次性真空采血管（无需抗凝）中，2h内分离血清，-70℃保存备测。使用四川迈克生物科技股份有限公司Hcv检测试剂盒（该批内测定变异系数≤4.6%，试剂盒检测灵敏度为1.5μmol/L，准确性偏差≤10%，线性范围达50μmol/L），采用循环酶法小分子捕获技术测定，使用美国BECKMAN公司生产的全自动生化分析仪进行检测。
1.2.2血压测量：使用美国Spacelabs24小时动态血压仪测定，以24小时平均收缩压（24hSRP）及平均舒张压（24hDBP）为参考值，24hSBP及24hDBP的差值为平均脉压（24PP）。
1.2.3超声测量：采用美国GE公司VIVID7型探头频率为3.5MHz的彩色多普勒超声诊断仪测量颈动脉内膜中层厚度及斑块形成情况以及心脏超声指标：左心室舒张末期内径（LVEDd）、室间隔厚度（IVSD）、左心室后壁厚度（LVPWD），计算左心室质量（LVM）。LVM（g）：1.04[（LVEDd+IvSD+LVPWD）3-LVEDd3]-13.6，左心室质量指数（LVMI）（g/m2）：LVM/体表面积。
1.2.4实验室检查：使用美国BECKMAN公司生产的全自动生化分析仪，常规生化法测定肌酐（Cr），计算出肾小球滤过率（eGFR）。eGFR按如下公式计算：eGFR[ml/（min·1.73m2）]：[（140一年龄）×体重（Kg）×1.228]/血Cr（tmaol/L）。女性×0.85进行校正。同时测定尿素氮：纤维蛋白原（FIB）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、脂蛋白。（LPA）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等。
1.2.5靶器官损害定义：左心室肥厚：LVMI（男性）≥125g/m2，LVMI（女性）≥120g/m2；动脉粥样硬化：颈动脉内膜中层厚度（IMT）≥0.0mm或动脉粥样斑块；肾功能异常：eGFR<60ml（min·1.73m2）或Cr轻度升高（男性肌酐>115μmol/L，女性肌酐>107μmol/L）；肾功能受损：尿微量白蛋白（MAU）≥30mg/24h。
1.3统计学处理：采用SPSS17.0软件包对数据进行处理。计量资料的正态性分布采用Kolmogorov-Smironoy检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，非正态分布的计量资料采用中位数（M）及范围表示，计数资料用百分数（%）表示。符合正态分布的两组比较采用t检验，不符合正态分布的两组比较采用用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用X2检验。Hcy水平与临床连续性变量相关性采用Spearman相关分析。Logistic回归用于分析Hcy水平高低与靶器官损害的关系，非正态分布的连续性变量进行对数转换后纳入Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1患者临床资料比较：155例原发性高血压患者中有81例患者Hcy<10ttmol/L，74例患者Hcy≥10umol/L。两组一般情况比较显示，Hcy≥10μmol/L组。患者的男性比例、年龄、饮酒比例、血FIB、LDL-C、Cr、BUN、eGFR、24hDBP水平均明显高于Hcy<10μmol/L的患者，而糖尿病、冠心病发生比例、吸烟、体质指数、MAU、TG、TC、HDL-C、LPA在两组患者之间的差异无统计学意义，见表1。 2.2 Hcy与部分临床连续性变量的相关性：Spearmam相关分析显示高血压患者血清Hcy水平与FIB水平（r=0.25，P<0.01）及Cr水平（r=0.22，P<0.01）呈正相关，与eGFR（r=-0.32，P<0.05、）呈负相关，见表2。
2.3不同水平Hcy患者靶器官损害情况比较：根据靶器官损害定义，Hcy≥10μmol/L组高血压患者动脉粥样硬化及肾功能算常发生比例明显高于Hcy<10μmol/L组患者，而左心室肥厚及MAU升高患者两组比较差异无统计学意义，见表3。
2.4多因素回归分析Hcy浓度高低与靶器官损害的关系：Logistic回归分析用于分析Hcy水平高低与不同靶器官损害的关系，选取单因素分析具有统计学意义的变量纳入多因素分析，同时排除存在线性关系的变量。
3讨论
Hcy是细胞内蛋氨酸脱去甲基后形成的含硫氨基酸，在血浆约80%～90%的Hcy通过二硫键与蛋白质（主要是白蛋白）结合，其代谢途径受多种因素影响，当遗传、营养或外环境因素改变时，机体Hcy浓度持续高于正常值高限，即称为“高H～血症”。Hcy分子中的巯基具有高度反应性，参与氧化还原反应和引起氧化应激，具体病理生理机制包括：通过产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞；活化后可以促使血小板聚集，并与载脂蛋白形成致密复合物，引起血管壁脂肪堆积；增强其他心血管疾病危险因素（如高血压、胆固醇及吸烟）对心血管的损害。
高血压是引起我国心脑血管疾病的主要原因，与Hcy水平密切相关，研究显示我国成年高血压患者伴有高同型半胱氨酸血症者约占75%（男性占91%，女性占60%）[4]，这提示男性高血压患者更容易出现Hcy升高。升高的Hcy不但会导致血压的进一步升高，还可能会加重高血压对组织器官的损伤。本研究发现Hcy≥10μmol/L组患者较Hcy<10μmol/L组患者男性比例较高，年龄偏大。虽然两组患者的24小时平均收缩压未见明显异常，但Hey≥10μmol/L患者24小时平均舒张压明显高于Hcy<10μmol/L的患者，提示患者周围血管弹性与顺应性降低。
Graham等通过大样本流行病学研究证明，Hcy与高血压二者在增加心脑血管疾病危险性方面存在显著的协同作用，Hcy升高的高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍。本研究发现Hcy≥10μmol/L患者发生动脉粥样硬化及肾功能异常的比例明显高于Hcy<10μmol/L的患者，而两组患者MAU升高比例无差别。多因素分析后Hcy≥10tμmol/L患者发生动脉粥样硬化的风险为Hcy<10μmol/L患者的1.36倍。这提示高血压伴Hcy升高患者对靶器官的损害可能主要来自对动脉粥样硬化的影响，最终导致其他脏器如心脏、脑血管病变的发生，而非Hcy引起的血压升高所致。同样，我国最近一项针对社区人群的研究发现，无论患者血压是否升高，Hcy高的患者比Hcy低的患者发生动脉粥样硬化的风险亦明显增加。Wald等通过荟萃分析发现患者血浆Hey每升高5μmol/L，脑卒中风险增加59%，而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险约24%。同样，国。内具有代表性的一项研究同样表明，脑卒中患者Hcy水平显著升高，高Hcy人群脑卒中风险增加87%。这些证据均证实Hcy在动脉粥样硬化中的作用不可忽视。
本研究未发现Hey水平高低与LVMI存在明显相关性，这一结果与国内外研究有一定差异。Sund-strom等通过入选的2697例患者发现血浆Hcy水平与女性患者LVMI呈正相关，而在男性中无相关性。曹立平等研究发现高血压伴左心室肥厚患者血Hcy水平明显高于高血压不伴左室肥厚患者。造成这二结果不一致原因可能与入选的样本例数或患者血压水平有关，Hcy水平与心室重塑的关系尚需进一步研究验证。
总之，本研究通过对同一高血压人群分析血清Hcy水平与靶器官损害的关系后发现，高血压伴高Hcy水平所引起的靶器官损害以动脉粥样硬化最为明显，及时纠正或预防高Hcy引起的不良影响，有助于改善患者的预后。