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【摘要】目的： 评价同步放化疗对食道癌的疗效。方法：经病理学或细胞学确诊晚期食管癌56例按照随机分组的原则分为奈达铂(NDP-奥先达)+放疗组(治疗组28例)和单纯放疗组(对照组28例)。两组病例均采用目前标准放疗方案：放射源为医用直线加速器(6或10Mv-X线)，常规分割剂量每日1次，每次2 Gy，每周5次，总剂量64～68 Gy，治疗组患者在放疗期问每周给予NDP30 mg/m2静脉滴注化疗，对照组按照计划给予单纯放疗。结果 ：治疗组患者中位生存期为45.00个月（95%CI:42.19~47.81），生存率为76.67%，而对照组患者为38.50个月（95%CI:35.86~41.14），生存率为65.38%，生存曲线显示在放疗中给予奈达铂增敏组生存期优于单纯放疗组，经Log-rank检验，两者生存期比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组病例均未见3级或以上明显毒副作用；2级或以下毒副作用：治疗组22例，对照组19例，差异无显著性(P >0.05)。结论：同时应用放疗和敏感性化疗药治疗食道癌，可提高对肿瘤局部的控制效果，提高生存率。
【关键词】食管癌 放射治疗 奈达铂 化疗
Reinforcement Effect of Nedaplatin for Radiotherapy of Esophageal Cancer
【Abstract】 Objective: To investigate the curative effect and toxicity of nedaplatin combined with radiation therapy on patients with esophageal carcer. Methods：56 patients were randomly divided into two groups：RT plus nedaplatin (RT+N)group and radiotherapy(RT)group．The RT+N group was given nedaplatin30mg／m2，once per week，in the course of RT．The RT(conventional RT)was carried out by linear accelerator(6MV-Xray)to irradiate the esophageal carcer to64～68Gyin both groups．Results：The complete response (CR)rates 2 months after therapy terminated were 60％in RT+N group and 23.1％in RT group(P<0.05)；The swallowing difficulties in RT+N group realizedimprovement (P<0．05) ；Comparing with the RT group, Patients in RT+N grouphad significantly longer mean survival( P <0.05, log rank test)．Toxicity in two groups were well tolerated in majority of patients．Conclusion：Nedaplatin is effective in increasing tumor radiation sensitivity and prolonging the survival of the patients with esophageal carcer and the toxicity is Well-tolerated．
在我国，食管癌为高发肿瘤，严重威胁着人民的健康，除了手术切除外，主要依靠放疗、化疗等综合治疗，放射治疗是食道癌的重要治疗手段之一, 但常规放疗后5年生存率<10％[1]。应用增敏或化疗等辅助手段以降低食道癌局部复发率及提高5年生存率，仍是食道癌治疗的主要策略。我们采用奈达铂作为放疗增效剂与放疗同时治疗晚期食管癌56例，取得了较好疗效，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
(1)经病理学或细胞学确诊食道癌，有放射治疗适应症的首次治疗患者。(2)有可测量的肿瘤病灶(CT+食道吞钡检查+食道镜检查)。(3)一般情况体力状况评分ECOG评分0～2分。(4)血象、肝肾功能正常，心电图基本正常。(5)取得病人知情同意书。
1.2一般资料
选取2004年6月～2006年7月符合上述条件的食管癌患者56例，均经病理学检查确诊为鳞癌。男38例，女18例。年龄34～70岁，中位年龄51岁。胸上段病变10例，胸中段42例，胸下段病变4例。病变长度均>3 cm，其中3～5cm者39例，>5cm者17例。ECOG评分0～2分，预计生存期超过3个月。无放化疗禁忌证。按照随机分组的原则分为奈达铂(NDP)+放疗组(治疗组)和单纯放疗组(对照组)。两组患者一般资料基本相似，具有可比性。
1.3治疗方法
两组病例均采用目前标准放疗方案：放射源为医用直线加速器(6或10Mv-X线)，常规分割剂量每日1次，每次2 Gy，每周5次，总剂量64～68 Gy。先前后二野对穿照射，照射36Gy后设野避开脊髓。根据病变部位及锁骨上淋巴结情况，行锁骨上野照射。有淋巴结肿大者，总剂量64 Gy，无淋巴结肿大者50 Gy。治疗组患者在放疗期问每周给予NDP30 mg/m2静脉滴注化疗，对照组按照计划给予单纯放疗。在治疗期间，常规用5-羟色胺受体拮抗剂预防胃肠道反应，每周查血常规、肝肾功能，保证放疗能正常进行。放疗后常规随访，直至患者死亡，若末次随访仍然存活则定为截尾值, 随访至2010年2月,中位随访时间为38个月
1.4疗效及不良反应评价
(1)临床疗效：按WHO标准分为CR、PR、SD、PD 4个等级，其意义采用通用概念(放疗前、放疗后4周和放疗结束后第8周，分别进行CT或食道吞钡X线片检查及食道镜，根据摄片及食道镜检查的结果进行肿瘤大小的测量，记录肿瘤的最大长和宽的直径)。(2)临床症状改善情况包括：吞咽困难、胸痛、声音嘶哑、呛咳等。(3)毒副作用：毒性反应按WHO标准分为0～Ⅳ度。
1.5统计学分析
采用SPSS12.0统计软件包进行统计学分析，结果采用χ2 检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。总体生存分析的比较用Kaplan-Meier生存曲线表示。
2 结果
2.1 临床疗效 见表1
表1两组食道癌患者的临床疗效（例 %）
*与对照组比较差异有显著性（χ2=7.754，P=0.005）
2.2临床症状的改善见表2
表2 两组食道癌患者临床症状的改善
*与对照组比较差异有显著性（χ2=6.335，P=0.012）
2.3两组患者生存期的比较
治疗组患者中位生存期为45.00个月（95%CI:42.19~47.81），生存率为76.67%，而对照组患者为38.50个月（95%CI:35.86~41.14），生存率为65.38%，生存曲线显示在放疗中给予奈达铂增敏组生存期优于单纯放疗组，经Log-rank检验，两者生存期比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。
图1 奈达铂放疗增敏对食道癌患者生存曲线的影响
2.4毒副作用
两组病例均未见3级或以上明显毒副作用；2级或以下毒副作用：治疗组22例，对照组19例，差异无显著性(P >0.05)。
3讨论
中晚期食管癌已失去手术机会，单纯放疗疗效很差，治疗失败的主要原因仍是局部未控或复发，可高达60％～80％，同样远处转移也影响患者长期生存。联合化疗减少了肿瘤容积，改善肿瘤血运，促进了乏氧细胞的减少，同时由于化疗与放疗对肿瘤细胞最敏感的致死时相的不同产生协同增敏作用，同时应用放疗和敏感性化疗药治疗食道癌，可提高对肿瘤局部的控制效果，提高生存率。
刘海龙等[2]把106例食道癌患者随机分为单纯放疗组和综合治疗组，综合治疗组放疗过程的d1-d5、d29-d33给予DDP和5-FU化疗，结果综合治疗组局部控制率改善，生存期延长，但急性毒性反应明显增加。以DDP为基础的方案治疗晚期食管癌的有效率为35％～55％，疗效较好，但由于DDP的消化道反应重，耳、肝、肾毒性明显，限制了在食道癌患者中的广泛应用。
奈达铂(NDP)名为顺式一乙醇酸一二氨台铂，是日本盐野义制药公司)开发的新一代铂类注射制剂，临床研究也进一步证实了奈达铂与其它铂类药物无完全交叉耐药，它对多种实体肿瘤有效，特别是在食管癌中单药有效率达51.7%[3]。Yoshjoka等[4]报道317例转移、复发或大面积侵袭不能进行手术的晚期食管癌患者，采用NDP和5一Fu进行联合化疗。有效率占可评价病例的60％和总病例的52．9％。淋巴结、肝转移灶及原发病灶均对该治疗有效，分别为：54.5％(6/11)，100.0％(5/5)和58.4％(7/12)。Kato等[5]对25例无法手术的晚期食管鳞癌患者采用NDP联合与5一Fu治疗，在可进行疗效评估的22例中，CR 2例，PR 15例，NC 5例，总有效率为77％。NDP不需要水化利尿，主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少，其肾、耳、中枢神经系统的毒副反应均明显低于顺铂，所引起的消化道反应也较少，可少用甚至不用止吐剂。
本研究结果显示治疗组的CR率高于对照组(P <0.05)，临床症状中吞咽困难的改善率治疗组优于对照组(P <0.05)，毒副作用的发生率与对照组相当(P >0.05)，未见3级以上的毒副反应。治疗组患者中位生存期长于对照组，经Log-rank检验，差异有统计学意义(P <0.05)。说明奈达铂作为食道癌放射治疗的增敏剂安全有效，并且可以延长患者生存期，需要扩大病例数作进一步的研究。
参考文献
[1] Vokes EE，Golomb HM，主编，张小东.主译.肿瘤治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2001，405—414．
[2] 刘海龙，李岳虹，葛红.放疗加DF方案综合治疗食管癌的临床研究[J].中国肿瘤临床与康复，2004，11（6）：547-550.
[3] Taguchi T, Wakui A, Nabeya K, et al.A phase II clinical study of cis-diammine glycolato platinum, 254-S, for gastrointestinal cancers. 254-S Gastrointestinal Cancer Study Group[J].Gan To Kagaku Ryoho, 1992 ,19(4):483-488
[4]Yoshjoka T，Gamoh M，Shineha R，et a1.A new combinationchemotherapy with cis-diammine-glycolatinum(Nedaplatin)and 5-Fufor adranced esophageal cancers[J].Inter Med，1999，38：844-848
[5] Kato H, Fukuchi M, Manda R，et al. Efficacy and toxicity of nedaplatin and 5-FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas[J]. Anticancer Res,2003,23(4)：3493-3498
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【关键词】食管癌 放射治疗 奈达铂 化疗
Reinforcement Effect of Nedaplatin for Radiotherapy of Esophageal Cancer
【Abstract】 Objective: To investigate the curative effect and toxicity of nedaplatin combined with radiation therapy on patients with esophageal carcer. Methods：56 patients were randomly divided into two groups：RT plus nedaplatin (RT+N)group and radiotherapy(RT)group．The RT+N group was given nedaplatin30mg／m2，once per week，in the course of RT．The RT(conventional RT)was carried out by linear accelerator(6MV-Xray)to irradiate the esophageal carcer to64～68Gyin both groups．Results：The complete response (CR)rates 2 months after therapy terminated were 60％in RT+N group and 23.1％in RT group(P<0.05)；The swallowing difficulties in RT+N group realizedimprovement (P<0．05) ；Comparing with the RT group, Patients in RT+N grouphad significantly longer mean survival( P <0.05, log rank test)．Toxicity in two groups were well tolerated in majority of patients．Conclusion：Nedaplatin is effective in increasing tumor radiation sensitivity and prolonging the survival of the patients with esophageal carcer and the toxicity is Well-tolerated．
在我国，食管癌为高发肿瘤，严重威胁着人民的健康，除了手术切除外，主要依靠放疗、化疗等综合治疗，放射治疗是食道癌的重要治疗手段之一, 但常规放疗后5年生存率<10％[1]。应用增敏或化疗等辅助手段以降低食道癌局部复发率及提高5年生存率，仍是食道癌治疗的主要策略。我们采用奈达铂作为放疗增效剂与放疗同时治疗晚期食管癌56例，取得了较好疗效，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
(1)经病理学或细胞学确诊食道癌，有放射治疗适应症的首次治疗患者。(2)有可测量的肿瘤病灶(CT+食道吞钡检查+食道镜检查)。(3)一般情况体力状况评分ECOG评分0～2分。(4)血象、肝肾功能正常，心电图基本正常。(5)取得病人知情同意书。
1.2一般资料
选取2004年6月～2006年7月符合上述条件的食管癌患者56例，均经病理学检查确诊为鳞癌。男38例，女18例。年龄34～70岁，中位年龄51岁。胸上段病变10例，胸中段42例，胸下段病变4例。病变长度均>3 cm，其中3～5cm者39例，>5cm者17例。ECOG评分0～2分，预计生存期超过3个月。无放化疗禁忌证。按照随机分组的原则分为奈达铂(NDP)+放疗组(治疗组)和单纯放疗组(对照组)。两组患者一般资料基本相似，具有可比性。
1.3治疗方法
两组病例均采用目前标准放疗方案：放射源为医用直线加速器(6或10Mv-X线)，常规分割剂量每日1次，每次2 Gy，每周5次，总剂量64～68 Gy。先前后二野对穿照射，照射36Gy后设野避开脊髓。根据病变部位及锁骨上淋巴结情况，行锁骨上野照射。有淋巴结肿大者，总剂量64 Gy，无淋巴结肿大者50 Gy。治疗组患者在放疗期问每周给予NDP30 mg/m2静脉滴注化疗，对照组按照计划给予单纯放疗。在治疗期间，常规用5-羟色胺受体拮抗剂预防胃肠道反应，每周查血常规、肝肾功能，保证放疗能正常进行。放疗后常规随访，直至患者死亡，若末次随访仍然存活则定为截尾值, 随访至2010年2月,中位随访时间为38个月
1.4疗效及不良反应评价
(1)临床疗效：按WHO标准分为CR、PR、SD、PD 4个等级，其意义采用通用概念(放疗前、放疗后4周和放疗结束后第8周，分别进行CT或食道吞钡X线片检查及食道镜，根据摄片及食道镜检查的结果进行肿瘤大小的测量，记录肿瘤的最大长和宽的直径)。(2)临床症状改善情况包括：吞咽困难、胸痛、声音嘶哑、呛咳等。(3)毒副作用：毒性反应按WHO标准分为0～Ⅳ度。
1.5统计学分析
采用SPSS12.0统计软件包进行统计学分析，结果采用χ2 检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。总体生存分析的比较用Kaplan-Meier生存曲线表示。
2 结果
2.1 临床疗效 见表1
表1两组食道癌患者的临床疗效（例 %）
*与对照组比较差异有显著性（χ2=7.754，P=0.005）
2.2临床症状的改善见表2
表2 两组食道癌患者临床症状的改善
*与对照组比较差异有显著性（χ2=6.335，P=0.012）
2.3两组患者生存期的比较
治疗组患者中位生存期为45.00个月（95%CI:42.19~47.81），生存率为76.67%，而对照组患者为38.50个月（95%CI:35.86~41.14），生存率为65.38%，生存曲线显示在放疗中给予奈达铂增敏组生存期优于单纯放疗组，经Log-rank检验，两者生存期比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。
图1 奈达铂放疗增敏对食道癌患者生存曲线的影响
2.4毒副作用
两组病例均未见3级或以上明显毒副作用；2级或以下毒副作用：治疗组22例，对照组19例，差异无显著性(P >0.05)。
3讨论
中晚期食管癌已失去手术机会，单纯放疗疗效很差，治疗失败的主要原因仍是局部未控或复发，可高达60％～80％，同样远处转移也影响患者长期生存。联合化疗减少了肿瘤容积，改善肿瘤血运，促进了乏氧细胞的减少，同时由于化疗与放疗对肿瘤细胞最敏感的致死时相的不同产生协同增敏作用，同时应用放疗和敏感性化疗药治疗食道癌，可提高对肿瘤局部的控制效果，提高生存率。
刘海龙等[2]把106例食道癌患者随机分为单纯放疗组和综合治疗组，综合治疗组放疗过程的d1-d5、d29-d33给予DDP和5-FU化疗，结果综合治疗组局部控制率改善，生存期延长，但急性毒性反应明显增加。以DDP为基础的方案治疗晚期食管癌的有效率为35％～55％，疗效较好，但由于DDP的消化道反应重，耳、肝、肾毒性明显，限制了在食道癌患者中的广泛应用。
奈达铂(NDP)名为顺式一乙醇酸一二氨台铂，是日本盐野义制药公司)开发的新一代铂类注射制剂，临床研究也进一步证实了奈达铂与其它铂类药物无完全交叉耐药，它对多种实体肿瘤有效，特别是在食管癌中单药有效率达51.7%[3]。Yoshjoka等[4]报道317例转移、复发或大面积侵袭不能进行手术的晚期食管癌患者，采用NDP和5一Fu进行联合化疗。有效率占可评价病例的60％和总病例的52．9％。淋巴结、肝转移灶及原发病灶均对该治疗有效，分别为：54.5％(6/11)，100.0％(5/5)和58.4％(7/12)。Kato等[5]对25例无法手术的晚期食管鳞癌患者采用NDP联合与5一Fu治疗，在可进行疗效评估的22例中，CR 2例，PR 15例，NC 5例，总有效率为77％。NDP不需要水化利尿，主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少，其肾、耳、中枢神经系统的毒副反应均明显低于顺铂，所引起的消化道反应也较少，可少用甚至不用止吐剂。
本研究结果显示治疗组的CR率高于对照组(P <0.05)，临床症状中吞咽困难的改善率治疗组优于对照组(P <0.05)，毒副作用的发生率与对照组相当(P >0.05)，未见3级以上的毒副反应。治疗组患者中位生存期长于对照组，经Log-rank检验，差异有统计学意义(P <0.05)。说明奈达铂作为食道癌放射治疗的增敏剂安全有效，并且可以延长患者生存期，需要扩大病例数作进一步的研究。
参考文献
[1] Vokes EE，Golomb HM，主编，张小东.主译.肿瘤治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2001，405—414．
[2] 刘海龙，李岳虹，葛红.放疗加DF方案综合治疗食管癌的临床研究[J].中国肿瘤临床与康复，2004，11（6）：547-550.
[3] Taguchi T, Wakui A, Nabeya K, et al.A phase II clinical study of cis-diammine glycolato platinum, 254-S, for gastrointestinal cancers. 254-S Gastrointestinal Cancer Study Group[J].Gan To Kagaku Ryoho, 1992 ,19(4):483-488
[4]Yoshjoka T，Gamoh M，Shineha R，et a1.A new combinationchemotherapy with cis-diammine-glycolatinum(Nedaplatin)and 5-Fufor adranced esophageal cancers[J].Inter Med，1999，38：844-848
[5] Kato H, Fukuchi M, Manda R，et al. Efficacy and toxicity of nedaplatin and 5-FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas[J]. Anticancer Res,2003,23(4)：3493-3498
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