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[摘要]目的探讨甘露醇联合神经节苷脂治疗急性高血压脑出血疗效及对患者认知功能和血清S100B蛋白、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平表达的影响。方法选取我院收治的94例急性高血压脑出血患者为研究对象，按照随机数字分组原则，将其分为观察组与对照组，每组47例。对照组给予单纯甘露醇治疗，观察组给予甘露醇配合神经节苷脂治疗，比较两组临床疗效，应用神经功能缺损评分（NIH stroke scale，NIHSS）、日常生活能力评分（barthel index，BI）、简易精神状态表（minimum mental state examination，MMSE）判断患者认知功能，检测血清S100B、IGF-1、NSE水平。结果治疗后两组患者水肿面积、血肿体积均明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗总有效率为95.74%，明显高于对照组治疗总有效率65.96%（P<0.05）。治疗后两组患者NIHSS、BI、MMSE均明显改善（P<0.05），且观察组改善程度明显优于对照组（P<0.05）。治疗后两组患者血清S100B、NSE水平明显降低（P<0.05），IGF-1水平明显升高（P<0.05），且观察组血清S100B、NSE水平明显低于对照组（P<0.05），IGF-1水平明显高于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论甘露醇配合神经节苷脂治疗急性高血压脑出血疗效确切，保护神经元，提高认知功能，利于患者康复。
[关键词]急性高血压脑出血;甘露醇;神经节苷脂;认知功能;胰岛素样生长因子1;神经元特异性烯醇化酶
中图分类号：R544.1;R743.3
文献标识码：B文章编号：1009-816X（2019）01-0087-03
我国高血压脑出血发病率呈现出明显上升趋势，其致残率及致死率较高，严重威胁了我国中老年人群的生活质量及生命安全。研究表明应用合适神经元保护剂，对于改善急性高血压脑出血患者脑组织水肿及血肿，促进神经功能恢复具有明显积极作用[1，2]。本院采用甘露醇联合神经节苷脂治疗急性高血压脑出血患者，取得了满意临床疗效，现作如下报道。
1资料与方法
1.1临床资料：选取2016年2月至2017年8月我院收治的94例急性高血压脑出血患者为研究对象，所有患者均符合《神经病学》[3]中有关高血压脑出血诊断标准，且经CT检查确诊。其中男49例，女45例，年龄49～72岁，平均（64.28±5.46）岁。高血压病程2.70～10.30年，平均病程（6.50±2.40）年。出血部位：脑叶29例，小脑28例，基底核24例，丘脑13例。按照随机数字分组原则，分为观察组与对照组，每组47例。观察组男25例，女22例，年龄49～68岁，平均（64.37±5.34）岁，高血压病程3.10～10.30年，平均病程（6.30±2.50）年，出血部位：脑叶15例，小脑14例，基底核13例，丘脑5例。对照组男24例，女23例，年龄51～72岁，平均（64.21±5.28）岁，高血压病程2.70～10.10年，平均病程（6.60±2.30）年，出血部位：脑叶14例，小脑14例，基底核11例，丘脑8例。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。
纳入标准：（1）符合有关高血压脑出血诊断标准，且经CT检查确诊;（2）年龄<75岁，性别不限;（3）首次发病，且发病至就诊时间不超过24h;（4）本研究经本院伦理委员会批准，患者及家属了解本研究，并同意签署知情同意书。排除标准：（1）排除伴有脑卒中史者;（2）排除伴有心脏、肝脏、肾脏和肿瘤等其他严重疾病者;（3）排除呼吸衰竭者;（4）排除合并精神病或老年痴呆者;（5）排除对本研究药物过敏者。
1.2方法：两组患者均给予持续吸氧，控制惊厥，预防应激性溃疡，脱水降颅压，维持水电解质平衡等常规治疗。在常规治疗基础上对照组给予20%甘露醇（江苏正大丰海制药有限公司，规格：250mL，国药准字H20052312）250mL静脉注射，1次/天。观察组在对照组治疗基础上，加用神经节苷脂（黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，规格：20mg/瓶，国药准字H20060422）40mg加入10%葡萄糖注射液250mL静脉输注，1次/天。以2周为1个疗程。
1.3观察指标：（1）水肿面积及血肿体积：患者入院及治疗1个疗程结束，采用CT扫描进行头部检查，由专业影像学医师根据诊断结果计算水肿面积及血肿体积。公式V=π/6×长×宽×水肿层面/出血层面。（2）认知功能：患者入院及治疗1个疗程结束，应用神经功能缺损评分（NIHSS）评估患者神经功能缺损情况[4]，分值越高，神经功能缺损愈严重。临床总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率。依據日常生活能力评分（BI）评估患者日常生活能力[5]，总分值为0～105分，分值越高，患者日常生活能力越强。依据简易精神状态表（MMSE）判断患者认知功能[6]，总分值为0～30分，分值越高，患者认知功能越好。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清S100B蛋白（试剂盒购自于南京建成生物工程研究所）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）（试剂盒购自于美国UTP公司），具体操作严格按照试剂盒使用说明书进行。应用电化学发光免疫法检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）（试剂盒购自于深圳晶美生物有限公司），具体操作严格参照试剂盒使用说明书进行。
1.4不良反应：主要包括皮肤刺痛、头晕头痛、恶心呕吐、胃肠道出血等。
1.5统计学处理：利用统计学软件SPSS 19.1版进行统计学处理，计量资料用
（x-±s）表示，两两比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。 2結果
2.1两组患者治疗前后水肿面积、血肿体积比较：治疗后两组患者水肿面积、血肿体积均明显减少，差异有统计学意义（P<0.05），与对照组比较，观察组水肿面积、血肿体积明显减少（P<0.05），见表1。
2.2两组患者临床疗效比较：观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗前后NIHSS、BI、MMSE评分比较：治疗后两组患者NIHSS评分均明显降低，BI、MMSE评分均明显升高（P<0.05），且观察组NIHSS评分明显低于对照组（P<0.05），BI、MMSE评分明显高于对照组（P<0.05），见表3。
2.4两组患者治疗前后血清S100B、IGF-1、NSE水平比较：治疗后两组血清S100B、NSE水平明显降低（P<0.05），IGF-1水平明显升高（P<0.05），且观察组血清S100B、NSE水平明显低于对照组（P<0.05），IGF-1水平明显高于对照组（P<0.05），见表4。
2.5两组不良反应发生情况比较：两组不良反应主要包括皮肤刺痛、头晕头痛、恶心呕吐、胃肠道出血等，观察组总发生率为5例（10.64%），与对照组3例（6.38%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
急性高血压脑出血为高血压疾病最为严重急性并发症之一，是由于脑血管发生崩裂后导致血液流入脑实质，发病急，病情变化快，临床致残及致死率较高，严重威胁了患者生命安全[7，8]。患者发病后长时间出现持续性脑水肿，发生血脑屏障破坏、炎症反应及神经元损伤等病变反应，并且这些反应可加速脑细胞中毒及死亡，影响患者大脑认知功能[7]。因此，减轻脑组织水肿，促进血肿吸收，改善患者神经及认知功能是临床治疗急性高血压脑出血的关键所在。神经节苷脂是一种动物细胞膜中广泛存在的糖神经鞘脂物质，作为兴奋性脑细胞激活剂可透过血脑屏障，与受损脑细胞相结合，有效阻断氨基酸毒性，发挥保护及营养脑血管内皮细胞，减轻脑细胞损伤等作用[9]。费毅[10]等对重症颅脑损伤患者应用甘露醇联合神经节苷脂治疗显示临床疗效得到明显提高，还可改善神经功能，且无明显不良反应，可见临床应用联合治疗措施部分脑血管疾病取得满意治疗效果。
本研究结果显示，观察组水肿面积、血肿体积明显少于对照组，提示应用甘露醇与神经节苷脂联合治疗急性高血压脑出血可有效促进脑组织水肿及血肿吸收，推测其机制可能为甘露醇可逆性的与神经元钙离子通道相关受体结合，减少神经元细胞内钙离子超载，神经节苷脂可降低患者血清炎症因子水平，共同发挥减少脑细胞水肿，有效保护神经元作用。该结果与王瑞[11]研究结果相一致，充分证明该治疗措施的有效性。研究结果还显示，治疗后观察组患者NIHSS、BI、MMSE评分改善程度明显优于对照组，充分证明该联合治疗措施可明显改善患者临床症状，促使认知功能逐步恢复，提高患者日常生活能力。NSE是一种特异性存在于神经内分泌细胞及神经细胞的蛋白质，S100B蛋白是存在于中枢神经系统内一种酸性钙结合蛋白，在正常体液中表达水平均偏低，当机体发生高血压脑出血时，因神经元细胞膜完整性被破坏，S100B蛋白和NSE可由胞内释放至胞外，透过血脑屏障进入患者血液。农媛等[12]研究显示血清S100B、NSE水平可有效反应神经元细胞受损情况。IGF-1作为一种神经元营养因子，在参与神经元细胞增生、分化、生长及修复，维持及调节机体神经功能等方面具有重要作用，国外研究表明IGF-1也可作为有效反应机体神经胶质细胞受损情况观察指标之一[13]。研究结果显示，观察组血清S100B、NSE水平明显低于对照组，IGF-1水平明显高于对照组，说明甘露醇联合神经节苷脂可显著降低高血压脑出血患者血清S100B、NSE水平，显著升高血清IGF-1水平，从而发挥神经元保护作用，更有利于患者认知功能恢复。另对各组不良反应发生率进行比较，各组间无显著性差异，提示临床应用甘露醇联合神经节苷脂治疗具有较高的用药安全性。
综上所述，本研究结果显示，甘露醇联合神经节苷脂可有效降低急性高血压脑出血患者血清S100B、NSE水平，升高IGF-1水平，疗效确切，有利于患者恢复认知功能，提高患者生活质量。本研究仍存在样本量较少，并且患者间存在个体性差异，对此后续研究将进一步扩大样本量验证本研究结果。
参考文献
[1]胡冰凌，周勇，刘强，等.神经节苷脂对脑出血患者血清髓鞘碱性蛋白及凝血酶的影响[J].实用药物与临床，2015，18（8）：936-938.
[2]Schengrund CL. Gangliosides： glycosphingolipids essential for normal neural development and function[J]. Trends Biochem Sci，2015，40（7）：397-406.
[3]贾建平，陈生弟.神经病学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2013：142.
[4]巫嘉陵，王纪佐，王世民，等.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分的信度与效度[J].中华神经科杂志，2009，42（2）：75-78.
[5]闵瑜，吴媛媛，燕铁斌.改良Barthel指数（简体中文版）量表评定脑卒中患者日常生活活动能力的效度和信度研究[J].中华物理医学与康复杂志，2008，30（3）：185-188.
[6]Kurlowicz L， Wallace M. The Mini-Mental State Examination （MMSE）[J]. Australian J Physiotherapy，2005，51（3）：198-198.
[7]王琛，陈国芳，耿德勤，等.急性脑出血血压变异性与90天临床预后的关系[J].中国临床研究，2016，29（8）：1067-1070.
[8]Jongyotha K， Rattanawong P， Vutthikraivit W， et al. High frequency of hypertensive intracerebral hemorrhage as a cause of sudden unexpected death in asian population[J]. J Ame Col Cardio，2016，67（13）：2007.
[9]Schnaar RL， Gerardyschahn R， Hildebrandt H. Sialic acids in the brain： gangliosides and polysialic acid in nervous system development， stability， disease， and regeneration[J]. Physiol Rev，2014，94（2）：461-463.[10]费毅，王鹏程，陈宝智，等.神经节苷脂注射液治疗重症颅脑损伤患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（4）：294-296.[11]王瑞.联合应用甘露醇、单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗脑出血合并脑水肿的临床疗效及对神经功能的影响[J].中国现代药物应用，2017，11（17）：120-121.[12]农媛，樊金莲，梁妙玲，等.外周血S-100B蛋白及神经元特异性烯醇化酶水平与进展性脑梗死的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015， 23（1）：69-70.[13]Tarantini S， Tucsek Z， Valcarcelares MN， et al. Circulating IGF-1 deficiency exacerbates hypertension-induced microvascular rarefaction in the mouse hippocampus and retrosplenial cortex： implications for cerebromicrovascular and brain aging[J]. Age，2016，38（4）：1-17.（收稿日期：2018-10-18）
[关键词]急性高血压脑出血;甘露醇;神经节苷脂;认知功能;胰岛素样生长因子1;神经元特异性烯醇化酶
中图分类号：R544.1;R743.3
文献标识码：B文章编号：1009-816X（2019）01-0087-03
我国高血压脑出血发病率呈现出明显上升趋势，其致残率及致死率较高，严重威胁了我国中老年人群的生活质量及生命安全。研究表明应用合适神经元保护剂，对于改善急性高血压脑出血患者脑组织水肿及血肿，促进神经功能恢复具有明显积极作用[1，2]。本院采用甘露醇联合神经节苷脂治疗急性高血压脑出血患者，取得了满意临床疗效，现作如下报道。
1资料与方法
1.1临床资料：选取2016年2月至2017年8月我院收治的94例急性高血压脑出血患者为研究对象，所有患者均符合《神经病学》[3]中有关高血压脑出血诊断标准，且经CT检查确诊。其中男49例，女45例，年龄49～72岁，平均（64.28±5.46）岁。高血压病程2.70～10.30年，平均病程（6.50±2.40）年。出血部位：脑叶29例，小脑28例，基底核24例，丘脑13例。按照随机数字分组原则，分为观察组与对照组，每组47例。观察组男25例，女22例，年龄49～68岁，平均（64.37±5.34）岁，高血压病程3.10～10.30年，平均病程（6.30±2.50）年，出血部位：脑叶15例，小脑14例，基底核13例，丘脑5例。对照组男24例，女23例，年龄51～72岁，平均（64.21±5.28）岁，高血压病程2.70～10.10年，平均病程（6.60±2.30）年，出血部位：脑叶14例，小脑14例，基底核11例，丘脑8例。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。
纳入标准：（1）符合有关高血压脑出血诊断标准，且经CT检查确诊;（2）年龄<75岁，性别不限;（3）首次发病，且发病至就诊时间不超过24h;（4）本研究经本院伦理委员会批准，患者及家属了解本研究，并同意签署知情同意书。排除标准：（1）排除伴有脑卒中史者;（2）排除伴有心脏、肝脏、肾脏和肿瘤等其他严重疾病者;（3）排除呼吸衰竭者;（4）排除合并精神病或老年痴呆者;（5）排除对本研究药物过敏者。
1.2方法：两组患者均给予持续吸氧，控制惊厥，预防应激性溃疡，脱水降颅压，维持水电解质平衡等常规治疗。在常规治疗基础上对照组给予20%甘露醇（江苏正大丰海制药有限公司，规格：250mL，国药准字H20052312）250mL静脉注射，1次/天。观察组在对照组治疗基础上，加用神经节苷脂（黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，规格：20mg/瓶，国药准字H20060422）40mg加入10%葡萄糖注射液250mL静脉输注，1次/天。以2周为1个疗程。
1.3观察指标：（1）水肿面积及血肿体积：患者入院及治疗1个疗程结束，采用CT扫描进行头部检查，由专业影像学医师根据诊断结果计算水肿面积及血肿体积。公式V=π/6×长×宽×水肿层面/出血层面。（2）认知功能：患者入院及治疗1个疗程结束，应用神经功能缺损评分（NIHSS）评估患者神经功能缺损情况[4]，分值越高，神经功能缺损愈严重。临床总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率。依據日常生活能力评分（BI）评估患者日常生活能力[5]，总分值为0～105分，分值越高，患者日常生活能力越强。依据简易精神状态表（MMSE）判断患者认知功能[6]，总分值为0～30分，分值越高，患者认知功能越好。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清S100B蛋白（试剂盒购自于南京建成生物工程研究所）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）（试剂盒购自于美国UTP公司），具体操作严格按照试剂盒使用说明书进行。应用电化学发光免疫法检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）（试剂盒购自于深圳晶美生物有限公司），具体操作严格参照试剂盒使用说明书进行。
1.4不良反应：主要包括皮肤刺痛、头晕头痛、恶心呕吐、胃肠道出血等。
1.5统计学处理：利用统计学软件SPSS 19.1版进行统计学处理，计量资料用
（x-±s）表示，两两比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。 2結果
2.1两组患者治疗前后水肿面积、血肿体积比较：治疗后两组患者水肿面积、血肿体积均明显减少，差异有统计学意义（P<0.05），与对照组比较，观察组水肿面积、血肿体积明显减少（P<0.05），见表1。
2.2两组患者临床疗效比较：观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗前后NIHSS、BI、MMSE评分比较：治疗后两组患者NIHSS评分均明显降低，BI、MMSE评分均明显升高（P<0.05），且观察组NIHSS评分明显低于对照组（P<0.05），BI、MMSE评分明显高于对照组（P<0.05），见表3。
2.4两组患者治疗前后血清S100B、IGF-1、NSE水平比较：治疗后两组血清S100B、NSE水平明显降低（P<0.05），IGF-1水平明显升高（P<0.05），且观察组血清S100B、NSE水平明显低于对照组（P<0.05），IGF-1水平明显高于对照组（P<0.05），见表4。
2.5两组不良反应发生情况比较：两组不良反应主要包括皮肤刺痛、头晕头痛、恶心呕吐、胃肠道出血等，观察组总发生率为5例（10.64%），与对照组3例（6.38%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
急性高血压脑出血为高血压疾病最为严重急性并发症之一，是由于脑血管发生崩裂后导致血液流入脑实质，发病急，病情变化快，临床致残及致死率较高，严重威胁了患者生命安全[7，8]。患者发病后长时间出现持续性脑水肿，发生血脑屏障破坏、炎症反应及神经元损伤等病变反应，并且这些反应可加速脑细胞中毒及死亡，影响患者大脑认知功能[7]。因此，减轻脑组织水肿，促进血肿吸收，改善患者神经及认知功能是临床治疗急性高血压脑出血的关键所在。神经节苷脂是一种动物细胞膜中广泛存在的糖神经鞘脂物质，作为兴奋性脑细胞激活剂可透过血脑屏障，与受损脑细胞相结合，有效阻断氨基酸毒性，发挥保护及营养脑血管内皮细胞，减轻脑细胞损伤等作用[9]。费毅[10]等对重症颅脑损伤患者应用甘露醇联合神经节苷脂治疗显示临床疗效得到明显提高，还可改善神经功能，且无明显不良反应，可见临床应用联合治疗措施部分脑血管疾病取得满意治疗效果。
本研究结果显示，观察组水肿面积、血肿体积明显少于对照组，提示应用甘露醇与神经节苷脂联合治疗急性高血压脑出血可有效促进脑组织水肿及血肿吸收，推测其机制可能为甘露醇可逆性的与神经元钙离子通道相关受体结合，减少神经元细胞内钙离子超载，神经节苷脂可降低患者血清炎症因子水平，共同发挥减少脑细胞水肿，有效保护神经元作用。该结果与王瑞[11]研究结果相一致，充分证明该治疗措施的有效性。研究结果还显示，治疗后观察组患者NIHSS、BI、MMSE评分改善程度明显优于对照组，充分证明该联合治疗措施可明显改善患者临床症状，促使认知功能逐步恢复，提高患者日常生活能力。NSE是一种特异性存在于神经内分泌细胞及神经细胞的蛋白质，S100B蛋白是存在于中枢神经系统内一种酸性钙结合蛋白，在正常体液中表达水平均偏低，当机体发生高血压脑出血时，因神经元细胞膜完整性被破坏，S100B蛋白和NSE可由胞内释放至胞外，透过血脑屏障进入患者血液。农媛等[12]研究显示血清S100B、NSE水平可有效反应神经元细胞受损情况。IGF-1作为一种神经元营养因子，在参与神经元细胞增生、分化、生长及修复，维持及调节机体神经功能等方面具有重要作用，国外研究表明IGF-1也可作为有效反应机体神经胶质细胞受损情况观察指标之一[13]。研究结果显示，观察组血清S100B、NSE水平明显低于对照组，IGF-1水平明显高于对照组，说明甘露醇联合神经节苷脂可显著降低高血压脑出血患者血清S100B、NSE水平，显著升高血清IGF-1水平，从而发挥神经元保护作用，更有利于患者认知功能恢复。另对各组不良反应发生率进行比较，各组间无显著性差异，提示临床应用甘露醇联合神经节苷脂治疗具有较高的用药安全性。
综上所述，本研究结果显示，甘露醇联合神经节苷脂可有效降低急性高血压脑出血患者血清S100B、NSE水平，升高IGF-1水平，疗效确切，有利于患者恢复认知功能，提高患者生活质量。本研究仍存在样本量较少，并且患者间存在个体性差异，对此后续研究将进一步扩大样本量验证本研究结果。
参考文献
[1]胡冰凌，周勇，刘强，等.神经节苷脂对脑出血患者血清髓鞘碱性蛋白及凝血酶的影响[J].实用药物与临床，2015，18（8）：936-938.
[2]Schengrund CL. Gangliosides： glycosphingolipids essential for normal neural development and function[J]. Trends Biochem Sci，2015，40（7）：397-406.
[3]贾建平，陈生弟.神经病学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2013：142.
[4]巫嘉陵，王纪佐，王世民，等.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分的信度与效度[J].中华神经科杂志，2009，42（2）：75-78.
[5]闵瑜，吴媛媛，燕铁斌.改良Barthel指数（简体中文版）量表评定脑卒中患者日常生活活动能力的效度和信度研究[J].中华物理医学与康复杂志，2008，30（3）：185-188.
[6]Kurlowicz L， Wallace M. The Mini-Mental State Examination （MMSE）[J]. Australian J Physiotherapy，2005，51（3）：198-198.
[7]王琛，陈国芳，耿德勤，等.急性脑出血血压变异性与90天临床预后的关系[J].中国临床研究，2016，29（8）：1067-1070.
[8]Jongyotha K， Rattanawong P， Vutthikraivit W， et al. High frequency of hypertensive intracerebral hemorrhage as a cause of sudden unexpected death in asian population[J]. J Ame Col Cardio，2016，67（13）：2007.
[9]Schnaar RL， Gerardyschahn R， Hildebrandt H. Sialic acids in the brain： gangliosides and polysialic acid in nervous system development， stability， disease， and regeneration[J]. Physiol Rev，2014，94（2）：461-463.[10]费毅，王鹏程，陈宝智，等.神经节苷脂注射液治疗重症颅脑损伤患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（4）：294-296.[11]王瑞.联合应用甘露醇、单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗脑出血合并脑水肿的临床疗效及对神经功能的影响[J].中国现代药物应用，2017，11（17）：120-121.[12]农媛，樊金莲，梁妙玲，等.外周血S-100B蛋白及神经元特异性烯醇化酶水平与进展性脑梗死的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015， 23（1）：69-70.[13]Tarantini S， Tucsek Z， Valcarcelares MN， et al. Circulating IGF-1 deficiency exacerbates hypertension-induced microvascular rarefaction in the mouse hippocampus and retrosplenial cortex： implications for cerebromicrovascular and brain aging[J]. Age，2016，38（4）：1-17.（收稿日期：2018-10-18）