【摘 要】
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目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列
【机 构】
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四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室生物治疗协同创新中心
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目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物编号为OL-1(2-(11-(3(-dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide)。结果 OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μmol·L-1),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖。并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性。结论 OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中。
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