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目的依据药动/药效（PK/PD）原理,应用Monte Carlo模拟优化抗菌药物头孢吡肟对临床的给药方案。方法1.采用微量肉汤二倍稀释法测定头孢吡肟以及头孢拉定、头孢呋辛、头孢曲松对8种临床主要分离菌株的体外MIC值,统计MIC50、MIC90等药效学参数,对头孢四代药物的抗菌效果进行对比;2.建立免疫抑制的中性粒细胞减少的小鼠大腿感染模型,测定头孢吡肟给药后的小鼠体内活菌数,同时采用高效液相分析方法测定小鼠体内的血药浓度,评价其体内抗菌效果,为下一阶段进行蒙特卡洛模拟研究奠定基础;3.基于PK/PD理论,使用水晶球软件将药动学参数和药效学参数结合,进行蒙特卡洛模拟,模拟次数为10000次,计算头孢吡肟的临床常用六种给药方案（1.5g q12h、2g q12h、1g q8h、0.75g q6h、1g q6h和2g q8h）的达标概率PTA和累积反应分数CFR。以%fT>MIC≥50作为预期可获满意临床疗效的靶值,并将获得的CFR≥90%或能达到最高PTA值的给药方案作为抗菌药物经验治疗的合理选择,即临床治疗最佳的给药方案。结果1.8种临床常见分离菌株对四种头孢类药物均有不同程度的耐药性,但对头孢吡肟耐药率相对较低。金黄色葡萄球菌对四种药物的耐药率均比较高,为62.86%-90%。其他菌株对头孢拉定的耐药率为55.97%-72.86%,对头孢呋辛的耐药率为47.31%-71.82%,对头孢曲松的耐药率为32.86%-65.67%,对头孢吡肟的耐药率为15.52%-30.47%。头孢吡肟的主要药效学参数为:对大肠埃希菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为4、32和0.125-64μg/mL;对阴沟肠杆菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为1、64和0.064-64μg/mL;对肺炎克雷伯杆菌,MIC50、MIC90、和MICrange分别为4、64和0.064-64μg/mL;对鲍曼不动杆菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为4、32和0.125-64μg/mL;对枸橼酸杆菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为1、16和0.032-64μg/mL;对金黄色葡萄球菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为16、64和1-64μg/mL;对肺炎链球菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为2、32和0.25-64μg/mL;对铜绿假单胞菌,MIC50、MIC90和MICrange分别为2、32和0.25-64μg/mL。2.小鼠感染模型实验结果显示:头孢吡肟治疗24 h后,阴沟肠杆菌间隔8 h的低、中、高给药剂量组菌落数对数值分别为6.50±0.202、5.5±0.087、4.62±0.231;肺炎链球菌间隔8 h的低、中、高给药剂量组菌落数对数值分别为6.33±0.24、5.39±0.138、4.74±0.172,可以看到菌落数随剂量增大而显著减少,具有非常显著性差异（P<0.01）。阴沟肠杆菌间隔12 h的低、中、高给药剂量组菌落数对数值分别为6.49±0.288、5.75±0.083、5.45±0.123,肺炎链球菌间隔12 h的低、中、高给药剂量组菌落数对数值分别为6.64±0.073、5.72±0.041、5.25±0.151,菌落数对数值随给药剂量增加而减少,中和高剂量组具有显著性差异（P<0.01）;实验结果表明,小鼠大腿肌肉中的感染细菌菌落数的变化趋势与体外抗菌实验结果基本一致。3.蒙特卡洛模拟的达标概率结果:模拟头孢吡肟的六种给药方案对病菌不同MIC抑菌的PTA,当MIC≤8时,头孢吡肟的六种给药方案的PTA均在90%以上,因此当细菌的药敏实验的MIC值是在≤8μg/mL时,治疗效果均良好;当MIC等于16μg/mL时,1.5g q12h的给药方案达标概率迅速下降到64.34%;当MIC是32μg/mL时,2g q12h、1.5g q12h、1g q8h的给药方案的%fT>MIC值达到50的概率均低于90%;当MIC≥64μg/mL时,六种给药方案的%f T>MIC值达到50的概率均小于90%。蒙特卡洛模拟的累积反应分数结果:头孢吡肟的六种给药方案对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌的10000次模拟中,有四种给药方案的累积反应分数均高于90%,分别是1g q8h、0.75g q6h、1g q6h和2g q8h;对鲍曼不动杆菌的模拟显示0.75g q6h、1g q6h和2g q8h的方案的CFR均可以达到90%,说明这三种给药方案可以达到较好效果。对阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的模拟结果中1g q6h和2g q8h的方案的CFR是高于90%的,表明抗菌效果是良好的。头孢吡肟六种给药方案对枸橼酸杆菌的模拟结果,只有给药方案1.5g q12h的CFR小于90%,说明其他五种给药方案对枸橼酸杆菌均有较好的治疗效果。头孢吡肟六种给药方案对金黄色葡萄球菌的模拟结果,只有给药方案2g q8h的CFR高于90%。结论1.对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌,均有多种给药方案可选,提示增加给药次数、降低给药剂量可达到相同疗效。但是从成本效益方面考虑,推荐1g q8h治疗方案。2.对阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌,头孢吡肟1g q6h、2g q8h两种给药方案均是有效的。但头孢吡肟是时间依赖性药物,从%fT>MIC≥50考虑,推荐给药方案为1g q6h。3.对枸橼酸杆菌,头孢吡肟有五种给药方案的CFR均达到90%,依据抗菌药物临床用药指导原则,优先推荐使用1g q8h治疗方案。4.对鲍曼不动杆菌,头孢吡肟0.75g q6h、1g q6h、2g q8h CFR均达到90%,推荐头孢吡肟0.75g q6h给药方案。5.对金黄色葡萄球菌,除头孢吡肟2g q8h给药方案外,其它给药方案CFR均小于90%,提示增加给药剂量及给药次数治疗效果不显著,必要时可考虑联合用药。此外,在调整优化给药方案的同时,临床上应对头孢吡肟的不良反应引起一定重视,规范合理的用药。