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摘 要 目的:观察异甘草酸镁治疗抗结核药引起的药物性肝炎临床疗效。方法:将74例抗结核药引起的药物性肝炎患者随机分成治疗组38例和对照组36例,两组均停用抗结核药物。治疗组给予异甘草酸镁治疗,对照组给予还原型谷胱甘肽治疗,疗程2周,观察治疗前后血生化指标的变化。再次予以抗结核用药,且两组护肝用药不变,疗程2周,观察治疗组及对照组血生化指标的变化情况。结果:治疗组患者肝功能好转情况优于对照组(P<005)。结论:异甘草酸镁有较好的护肝、降酶作用,未见明显不良反应。
关键词 药物性肝炎 异甘草酸镁 治疗 抗结核药
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.13.046
Abstract Objective:The goal is observe Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection to treat the medicine hepatitis clinical curative effect which the anti-tuberculosis medicine causes.Methods:74 medicine hepatitis patient caused by anti-tuberculosis medicine divides into randomly the treatment group 38 cases and the control group 36 cases,two groups stop using the anti-tuberculosis medicine,the treatment group was given Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection treatment,the control group return to original state Gu Guanggan the peptide treatment,the treatment course is 2 weeks,observe the blood biochemistry target change;Gives the anti-tuberculosis medicine once more,and protect the liver medication to be invariable,treatment course 2 weeks,observation treatment group and control group blood biochemistry target change situation.Results:Treatment group patients liver function change for the better situation surpasses the control group(P<005).Conclusion:Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection has well protects the liver,falls the enzyme action,has not seen responded not good.
Key wordsMedicine associated hepatitis;Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection;Treatment;Anti-tuberculosis medicine
臨床抗结核治疗中,常多种抗结核药物联合使用和疗程长,而多种抗结核药物有不同程度的肝脏毒性,故常发生肝功能损害而影响化疗的进行。近年来,我院使用异甘草酸镁治疗抗结核药引起的药物性肝炎,患者肝功能恢复快,且不良反应少,现报告如下。
资料与方法
2007年6月～2009年3月治疗肺结核过程中,因应用抗结核药物导致肝功能损害的住院患者74例,均符合中华医学会结核病学分会《结核病诊断和治疗指南》[1]中肺结核病诊断标准,其中男48例,女26例;年龄20～65岁,平均39.4岁。均接受异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗。治疗前肝功能均正常,乙型及丙型病毒性肝炎的血清学标志物均阴性,彩色B超检查排除肝脏结核,治疗期间未合并使用其他肝损药物。两组患者在性别、年龄、发病原因、辅助检查、基础治疗等方面均无显著差异,具有可比性。
治疗方法:随机将患者分为两组,两组均先停用抗结核药物,对照组36例予以还原型谷胱甘肽(古拉定)1200mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静滴,每日1次,治疗2周;治疗组38例予以异甘草酸镁注射液(天晴甘美)100mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,每日1次,治疗2周。后再次行抗结核治疗,抗结核方案均调整为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星四联,同时治疗组及对照组均继续各自护肝用药,疗程2周。
观察项目:常规检测患者用药前、2周后、4周后的血生化指标并记录药物不良反应。
统计学方法:采用SPSS统计软件进行数据录入和分析,计量资料用t检验。
结 果
两组患者血生化指标变化的比较:治疗2周后两组患者肝功能均有恢复,且治疗组疗效优于对照组(P<005),见表1。
患者继续行抗结核治疗,抗结核方案均调整为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星四联,同时治疗组及对照组均继续各自护肝用药,2周后治疗组疗效仍优于对照组(P<005)。4周后对照组中有5例患者肝功能明显异常,再次停用抗结核药物,治疗组仅有1例肝功能明显异常而停用抗结核药物。见表2。
不良反应:两组患者护肝用药期间均未出现明显不良反应。
讨 论
抗结核药物所致的肝损害是药物性肝炎的主要原因之一,也是抗结核治疗过程中常见的不良反应,不仅增加患者的经济和精神负担,也影响了患者抗结核治疗的延续,从而出现不规则服药,导致耐药,也是目前我国耐药结核病人增多的原因之一。药物抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速控制。
最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它诞生于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后结果显示,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼(INH)后,有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,疗程18个月～2年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗称“老三化”。20世纪70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的试验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出。
目前常用的有效短程初治化疗方案为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核用药,其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均有肝损害的不良反應。据文献报道,使用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的治疗方案时药物性肝炎的发生率可高达172%～25%,少数可发生重症肝炎以致死亡[2]。而其致病机制考虑是通过改变肝细胞的物理和化学特性,抑制细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性,干扰肝细胞的摄取过程,破坏细胞骨架功能,在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径导致肝损伤,也可选择性地破坏细胞成分,间接地引起肝损伤,引起肝细胞变性、坏死或肝内瘀胆或同时存在[3]。
异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂,为单一的18-a异构体甘草酸,是一种多功能的肝细胞保护剂,它能全面干预一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损等四个环节,而全面干预这四个环节是目前药物性肝炎治疗的趋势;异甘草酸镁具有稳定细胞膜、抗炎、调节免疫、抗生物氧化、解毒、抗肝脏毒物、抗肝纤维化、抑制Ca2+ 内流防止细胞凋亡等作用,从多环节保护肝细胞功能。由于甘草酸制剂可引起假性醛固酮症,如低血钾、血压升高、水钠潴留、浮肿等不良反应,但异甘草酸镁在临床使用中无上述不良反应发生,若长期大量使用还有待进一步观察。
本组观察显示,异甘草酸镁可显著降低抗结核药物引起的肝损害,未见明显不良反应,用药安全。对于抗结核药物引起的肝损害,可不停用所有抗结核药物,在护肝治疗的同时制定合理的个体化抗结核治疗方案,如使用喹诺酮类、氨基糖苷类等,以减少对肝脏的损害,使化疗能够顺利进行到疗程结束。由于药物性肝炎起病多隐匿,临床症状较轻[4],临床医师容易疏忽,发现迟而导致肝损害进行性加重,少数出现重症肝炎而死亡,故定期监测肝功能是非常必需的。
相关资料
由药物引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”,不但是处理体内正常代谢产物的重要器官,同时还是所有药物代谢和转化(即解毒)的器官。临床所用的绝大多数药物,尤其是口服的非极性药物,经消化道吸收进入肝脏后,在某些酶类如单氢氧化酶、水解酶、乙酰转移酶等的作用下,由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物,然后随胆外或尿液排出体外。而有些药物则不被转变为极性化合物,在肝脏中直接降解或灭活。
据研究,药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的。这是因为内质网中还含有辅酶,特别是还原型辅酶Ⅱ。此外,药物在肝脏的代谢中还受到性别、年龄、种族、个体差异、给药途径、有无服用酶诱导剂及酶抑制剂、肝细胞有无疾病、胆汁排泄、肠肝循环、肠道菌丛以及药物损伤肝脏与某种药物在机体(或肝脏)内的停留状态等等因素的影响,致使许多药物对肝脏都具有直接或间接的毒害作用。肝脏既是药物代谢的主要场所,同时也成了药物毒性反应的主要靶器官。如果某类药使用时间过长、剂量过大,或属于特异体质的病人,都有导致肝损害的可能;尤其是肝功能不全的病人受损害的可能性更大,产生的危害性也相对更大些。
有关统计资料表明,目前约有11类200余种药物可不同程度地对肝脏有损害作用。肝脏是人体最重要的代谢器官,药物大多经肝脏代谢,因此凡是用药不慎、滥用药物都可引起肝损害,即所谓药物性肝炎。
参考文献
1 张培元.结核病诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志,2001,24(2):70-72.
2 山田祥.抗结核药的副作用.结核,1990,65:9.
3 谢敬东,谢青,王晖,等.药物性肝病的临床特点分析.实用肝脏病杂志,2007,11(6):406-408.
4 杨洪芹,安永茂,李树旺,等.抗结核药物致肝功能异常54例分析.中国防痨杂志,1994,16(3):136.
关键词 药物性肝炎 异甘草酸镁 治疗 抗结核药
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.13.046
Abstract Objective:The goal is observe Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection to treat the medicine hepatitis clinical curative effect which the anti-tuberculosis medicine causes.Methods:74 medicine hepatitis patient caused by anti-tuberculosis medicine divides into randomly the treatment group 38 cases and the control group 36 cases,two groups stop using the anti-tuberculosis medicine,the treatment group was given Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection treatment,the control group return to original state Gu Guanggan the peptide treatment,the treatment course is 2 weeks,observe the blood biochemistry target change;Gives the anti-tuberculosis medicine once more,and protect the liver medication to be invariable,treatment course 2 weeks,observation treatment group and control group blood biochemistry target change situation.Results:Treatment group patients liver function change for the better situation surpasses the control group(P<005).Conclusion:Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection has well protects the liver,falls the enzyme action,has not seen responded not good.
Key wordsMedicine associated hepatitis;Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection;Treatment;Anti-tuberculosis medicine
臨床抗结核治疗中,常多种抗结核药物联合使用和疗程长,而多种抗结核药物有不同程度的肝脏毒性,故常发生肝功能损害而影响化疗的进行。近年来,我院使用异甘草酸镁治疗抗结核药引起的药物性肝炎,患者肝功能恢复快,且不良反应少,现报告如下。
资料与方法
2007年6月～2009年3月治疗肺结核过程中,因应用抗结核药物导致肝功能损害的住院患者74例,均符合中华医学会结核病学分会《结核病诊断和治疗指南》[1]中肺结核病诊断标准,其中男48例,女26例;年龄20～65岁,平均39.4岁。均接受异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗。治疗前肝功能均正常,乙型及丙型病毒性肝炎的血清学标志物均阴性,彩色B超检查排除肝脏结核,治疗期间未合并使用其他肝损药物。两组患者在性别、年龄、发病原因、辅助检查、基础治疗等方面均无显著差异,具有可比性。
治疗方法:随机将患者分为两组,两组均先停用抗结核药物,对照组36例予以还原型谷胱甘肽(古拉定)1200mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静滴,每日1次,治疗2周;治疗组38例予以异甘草酸镁注射液(天晴甘美)100mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,每日1次,治疗2周。后再次行抗结核治疗,抗结核方案均调整为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星四联,同时治疗组及对照组均继续各自护肝用药,疗程2周。
观察项目:常规检测患者用药前、2周后、4周后的血生化指标并记录药物不良反应。
统计学方法:采用SPSS统计软件进行数据录入和分析,计量资料用t检验。
结 果
两组患者血生化指标变化的比较:治疗2周后两组患者肝功能均有恢复,且治疗组疗效优于对照组(P<005),见表1。
患者继续行抗结核治疗,抗结核方案均调整为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星四联,同时治疗组及对照组均继续各自护肝用药,2周后治疗组疗效仍优于对照组(P<005)。4周后对照组中有5例患者肝功能明显异常,再次停用抗结核药物,治疗组仅有1例肝功能明显异常而停用抗结核药物。见表2。
不良反应:两组患者护肝用药期间均未出现明显不良反应。
讨 论
抗结核药物所致的肝损害是药物性肝炎的主要原因之一,也是抗结核治疗过程中常见的不良反应,不仅增加患者的经济和精神负担,也影响了患者抗结核治疗的延续,从而出现不规则服药,导致耐药,也是目前我国耐药结核病人增多的原因之一。药物抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速控制。
最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它诞生于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后结果显示,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼(INH)后,有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,疗程18个月～2年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗称“老三化”。20世纪70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的试验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出。
目前常用的有效短程初治化疗方案为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核用药,其中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均有肝损害的不良反應。据文献报道,使用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的治疗方案时药物性肝炎的发生率可高达172%～25%,少数可发生重症肝炎以致死亡[2]。而其致病机制考虑是通过改变肝细胞的物理和化学特性,抑制细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性,干扰肝细胞的摄取过程,破坏细胞骨架功能,在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径导致肝损伤,也可选择性地破坏细胞成分,间接地引起肝损伤,引起肝细胞变性、坏死或肝内瘀胆或同时存在[3]。
异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂,为单一的18-a异构体甘草酸,是一种多功能的肝细胞保护剂,它能全面干预一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损等四个环节,而全面干预这四个环节是目前药物性肝炎治疗的趋势;异甘草酸镁具有稳定细胞膜、抗炎、调节免疫、抗生物氧化、解毒、抗肝脏毒物、抗肝纤维化、抑制Ca2+ 内流防止细胞凋亡等作用,从多环节保护肝细胞功能。由于甘草酸制剂可引起假性醛固酮症,如低血钾、血压升高、水钠潴留、浮肿等不良反应,但异甘草酸镁在临床使用中无上述不良反应发生,若长期大量使用还有待进一步观察。
本组观察显示,异甘草酸镁可显著降低抗结核药物引起的肝损害,未见明显不良反应,用药安全。对于抗结核药物引起的肝损害,可不停用所有抗结核药物,在护肝治疗的同时制定合理的个体化抗结核治疗方案,如使用喹诺酮类、氨基糖苷类等,以减少对肝脏的损害,使化疗能够顺利进行到疗程结束。由于药物性肝炎起病多隐匿,临床症状较轻[4],临床医师容易疏忽,发现迟而导致肝损害进行性加重,少数出现重症肝炎而死亡,故定期监测肝功能是非常必需的。
相关资料
由药物引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”,不但是处理体内正常代谢产物的重要器官,同时还是所有药物代谢和转化(即解毒)的器官。临床所用的绝大多数药物,尤其是口服的非极性药物,经消化道吸收进入肝脏后,在某些酶类如单氢氧化酶、水解酶、乙酰转移酶等的作用下,由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物,然后随胆外或尿液排出体外。而有些药物则不被转变为极性化合物,在肝脏中直接降解或灭活。
据研究,药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的。这是因为内质网中还含有辅酶,特别是还原型辅酶Ⅱ。此外,药物在肝脏的代谢中还受到性别、年龄、种族、个体差异、给药途径、有无服用酶诱导剂及酶抑制剂、肝细胞有无疾病、胆汁排泄、肠肝循环、肠道菌丛以及药物损伤肝脏与某种药物在机体(或肝脏)内的停留状态等等因素的影响,致使许多药物对肝脏都具有直接或间接的毒害作用。肝脏既是药物代谢的主要场所,同时也成了药物毒性反应的主要靶器官。如果某类药使用时间过长、剂量过大,或属于特异体质的病人,都有导致肝损害的可能;尤其是肝功能不全的病人受损害的可能性更大,产生的危害性也相对更大些。
有关统计资料表明,目前约有11类200余种药物可不同程度地对肝脏有损害作用。肝脏是人体最重要的代谢器官,药物大多经肝脏代谢,因此凡是用药不慎、滥用药物都可引起肝损害,即所谓药物性肝炎。
参考文献
1 张培元.结核病诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志,2001,24(2):70-72.
2 山田祥.抗结核药的副作用.结核,1990,65:9.
3 谢敬东,谢青,王晖,等.药物性肝病的临床特点分析.实用肝脏病杂志,2007,11(6):406-408.
4 杨洪芹,安永茂,李树旺,等.抗结核药物致肝功能异常54例分析.中国防痨杂志,1994,16(3):136.