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【摘要】肿瘤的形成起因于在正常控制过程中细胞增殖的改变。在过去几时年，在癌症研究领域许多关注都聚焦于原癌基因和肿瘤的抑制。PHB是一种潜在的肿瘤抑制蛋白，在最初被鉴定是由于它具有抗增殖活性。随后的调查研究导致发现PHB突变体在一些乳房癌中的作用。最近的研究确定，PHB直接调控（E2F）抑制核转录因子介导转录和生长抑制。当PHB最近与雌激素受体和雄激素受体活动的调控相关联时，PHB进一步吸引那些研究转移肿瘤的研究学者的关注。PHB被证明在通过雌激素拮抗物诱发乳房癌的生长抑制，和在前列腺癌中对于雄激素拮抗物的治疗反应。通过新分子技术的应用，PHB附加的新功能被显示，论证说明在调控细胞生长过程中这种高度保守蛋白的多样的和本质的作用。
【关键词】抗增殖蛋白（prohibitin，PHB）；生长控制；肿瘤抑制；核转录因子Rb；p53；乳腺癌
人类PHB基因被识别和克隆在1991年，作为研究潜在肿瘤抑制器的结果，以抗增殖活性为基础[1]。之后的研究显示，PHB抑制细胞生长通过调控抑制核转录因子复制活性[2]。关于PHB调控增殖抑制核生长抑制的分子原理现在广为人知，揭示PHB复原核染色质重构分子去基因促进者基础关于增殖抑制。在乳腺癌中PHB突变体被发现是PHB第一次与人类癌症相关联。之后的研究表明PHB和它的抑制性在雌性激素拮抗物诱导的生长抑制中被需要。最近的调查研究说明，PHB和雌激素α受体结合，还参与雌激素受体介导增殖调控。PHB也与人类前列腺癌有关联，通过最近的调查研究确定。PHB与雄激素受体结合还参与雄激素受体调节基因调控。PHB也诱导P53介导增殖，表明PHB在调控增殖方面也许有双重功能。PHB与进化的高度保守基因的细胞凋亡有关联，通过MAPK通路]与信号转导和线粒体的生物起源。
一、PHB的分子生物学
为了确定潜在的肿瘤抑制，老鼠PHB基因第一次在抗增殖活性过度表达的基础上被克隆。微量注射PHB信使核糖核酸进入细胞核阻止进入S期（DNA合成期），通过反感觉刺激细胞调控PHB进入DNA合成期[11]。不久后，在人类PHB基因的同源基因小鼠PHB基因的基础上，人类PHB基因很快被鉴别和被克隆。PHB基因是从酵母到人体中的高度保守基因，它是Cc的类似物，一种黑腹果蝇在正常生长发育过程中需要的基因[12]。
在近些年来，PHB介导生长抑制的潜在的分子机制被广泛的研究，说明PHB和核染色质重构分子还有调控增殖均有关。
二、PHB和抑制核转录因子/Rb
在细胞周期控制和癌症发展领域的研究学者被PHB的抗增殖活性和进化保守性所吸引，作为结果是发现PHB和抑制核转录因子通路之间的关系。在细胞周期控制，细胞凋亡转化中抑制核转录因子家族关于增殖因素的基本的价值被确定。抑制核转录因子活性是重要细胞的基因表达继续进一步表达的基本要素，通过细胞周期的DNA合成物和DNA合成期。Rb家族的肿瘤抑制和抑制核转录因子家族成员的相互作用，一起调控他们的功能为了控制细胞周期的进程。为了确定和Rb肿瘤抑制家族联合的因素，使用酵母双杂交技术， PHB和P130一起，在体内和体外，PHB和Rb家族的所有三个成员一起。因此我们调查研究PHB是否参与抑制核转录因子的调控，和论证PHB特别的抑制E2F抑制核转录因子介导增殖和生长。
丝裂原活化蛋白激酶通路和细胞周期进程亲密联系，最近的研究确定，Raf1，一个在丝裂原活化蛋白激酶通路中的中心分子，通过磷酸化作用和Rb结合调控它的活性。在PHB介导抑制核转录因子调制中研究Raf1的潜在作用，说明Raf1也和PHB相结合并对抑制核转录因子介导基因增殖和生长的抑制作用起到反作用。进一步研究发现，Raf1不同的区域和Rb的绑定相关，对比PHB。Raf1的标靶是PHB的C终点，而Rb和PHB相结合通过位于蛋白中间的区域。PHB对于Raf1的激活是被需要的，通过Ras信号进一步说明在PHB和丝裂原活化蛋白激酶通路两者间都起到作用。
三、PHB和p53
P53在细胞凋亡过程中的本质作用已经被很好的解释，E2F1抑制核转录因子1和P53两者的合作作用被论证说明，作为抑制核转录因子抑制着的PHB可能会增加，PHB也许在抑制核转录因子/P53介导细胞凋亡中起到作用。PHB和P53结合，通过增加的P53活性去绑定位于DNA上一致的位置，而加强了P53的增殖活性。这个发现第一次指出，PHB也可以有作为增殖活性促进者的功能，除了作为增殖促进者，也可定位PHB独一无二的位置去调控E2F抑制核转录因子和P53通路。PHB抑制转录因子Yin-Yang1基因促进者活性通过新的被鉴定的。
四、展望
综上所述，PH B在多种疾病， 尤其是肿瘤和退行性疾病的发生发展中起关键作用， 近年来受到越来越多的关注，该基因与细胞增殖、细胞周期、细胞转录关系密切。通过对其功能的研究将有助于进一步认识疾病的发病机制， 从而为临床治疗提供一个新的靶位 。目前， PHB的临床价值已经被越来越多的学者所肯定， 但其确切的功能调节机制还存在很多争议， 尤其是在介导肿瘤细胞的凋亡、分化以及年龄相关疾病的改变方面有待于我们进一步的研究和完善。
参考文献
[1] Nuell， M.J.， Stewart， D.A.， Walker， L.， Friedman， V.， Wood， C.M.，Owens， G.A.， Smith， J.R.， Schneider， E.L.， Dell' Orco， R. andLumpkin， C.K. et al. 1991. Prohibitin， an evolutionarily conservedintracellular protein that blocks DNA synthesis in normal fi broblastsand HeLa cells. Mol. Cell. Biol.， 11：1372-81.
[2] Wang， S.， Nath， N.， Adlam， M. and Chellappan， S. 1999a. Prohibitin， apotential tumor suppressor， interacts with RB and regulates E2Ffunction. Oncogene， 18：3501-10.
【关键词】抗增殖蛋白（prohibitin，PHB）；生长控制；肿瘤抑制；核转录因子Rb；p53；乳腺癌
人类PHB基因被识别和克隆在1991年，作为研究潜在肿瘤抑制器的结果，以抗增殖活性为基础[1]。之后的研究显示，PHB抑制细胞生长通过调控抑制核转录因子复制活性[2]。关于PHB调控增殖抑制核生长抑制的分子原理现在广为人知，揭示PHB复原核染色质重构分子去基因促进者基础关于增殖抑制。在乳腺癌中PHB突变体被发现是PHB第一次与人类癌症相关联。之后的研究表明PHB和它的抑制性在雌性激素拮抗物诱导的生长抑制中被需要。最近的调查研究说明，PHB和雌激素α受体结合，还参与雌激素受体介导增殖调控。PHB也与人类前列腺癌有关联，通过最近的调查研究确定。PHB与雄激素受体结合还参与雄激素受体调节基因调控。PHB也诱导P53介导增殖，表明PHB在调控增殖方面也许有双重功能。PHB与进化的高度保守基因的细胞凋亡有关联，通过MAPK通路]与信号转导和线粒体的生物起源。
一、PHB的分子生物学
为了确定潜在的肿瘤抑制，老鼠PHB基因第一次在抗增殖活性过度表达的基础上被克隆。微量注射PHB信使核糖核酸进入细胞核阻止进入S期（DNA合成期），通过反感觉刺激细胞调控PHB进入DNA合成期[11]。不久后，在人类PHB基因的同源基因小鼠PHB基因的基础上，人类PHB基因很快被鉴别和被克隆。PHB基因是从酵母到人体中的高度保守基因，它是Cc的类似物，一种黑腹果蝇在正常生长发育过程中需要的基因[12]。
在近些年来，PHB介导生长抑制的潜在的分子机制被广泛的研究，说明PHB和核染色质重构分子还有调控增殖均有关。
二、PHB和抑制核转录因子/Rb
在细胞周期控制和癌症发展领域的研究学者被PHB的抗增殖活性和进化保守性所吸引，作为结果是发现PHB和抑制核转录因子通路之间的关系。在细胞周期控制，细胞凋亡转化中抑制核转录因子家族关于增殖因素的基本的价值被确定。抑制核转录因子活性是重要细胞的基因表达继续进一步表达的基本要素，通过细胞周期的DNA合成物和DNA合成期。Rb家族的肿瘤抑制和抑制核转录因子家族成员的相互作用，一起调控他们的功能为了控制细胞周期的进程。为了确定和Rb肿瘤抑制家族联合的因素，使用酵母双杂交技术， PHB和P130一起，在体内和体外，PHB和Rb家族的所有三个成员一起。因此我们调查研究PHB是否参与抑制核转录因子的调控，和论证PHB特别的抑制E2F抑制核转录因子介导增殖和生长。
丝裂原活化蛋白激酶通路和细胞周期进程亲密联系，最近的研究确定，Raf1，一个在丝裂原活化蛋白激酶通路中的中心分子，通过磷酸化作用和Rb结合调控它的活性。在PHB介导抑制核转录因子调制中研究Raf1的潜在作用，说明Raf1也和PHB相结合并对抑制核转录因子介导基因增殖和生长的抑制作用起到反作用。进一步研究发现，Raf1不同的区域和Rb的绑定相关，对比PHB。Raf1的标靶是PHB的C终点，而Rb和PHB相结合通过位于蛋白中间的区域。PHB对于Raf1的激活是被需要的，通过Ras信号进一步说明在PHB和丝裂原活化蛋白激酶通路两者间都起到作用。
三、PHB和p53
P53在细胞凋亡过程中的本质作用已经被很好的解释，E2F1抑制核转录因子1和P53两者的合作作用被论证说明，作为抑制核转录因子抑制着的PHB可能会增加，PHB也许在抑制核转录因子/P53介导细胞凋亡中起到作用。PHB和P53结合，通过增加的P53活性去绑定位于DNA上一致的位置，而加强了P53的增殖活性。这个发现第一次指出，PHB也可以有作为增殖活性促进者的功能，除了作为增殖促进者，也可定位PHB独一无二的位置去调控E2F抑制核转录因子和P53通路。PHB抑制转录因子Yin-Yang1基因促进者活性通过新的被鉴定的。
四、展望
综上所述，PH B在多种疾病， 尤其是肿瘤和退行性疾病的发生发展中起关键作用， 近年来受到越来越多的关注，该基因与细胞增殖、细胞周期、细胞转录关系密切。通过对其功能的研究将有助于进一步认识疾病的发病机制， 从而为临床治疗提供一个新的靶位 。目前， PHB的临床价值已经被越来越多的学者所肯定， 但其确切的功能调节机制还存在很多争议， 尤其是在介导肿瘤细胞的凋亡、分化以及年龄相关疾病的改变方面有待于我们进一步的研究和完善。
参考文献
[1] Nuell， M.J.， Stewart， D.A.， Walker， L.， Friedman， V.， Wood， C.M.，Owens， G.A.， Smith， J.R.， Schneider， E.L.， Dell' Orco， R. andLumpkin， C.K. et al. 1991. Prohibitin， an evolutionarily conservedintracellular protein that blocks DNA synthesis in normal fi broblastsand HeLa cells. Mol. Cell. Biol.， 11：1372-81.
[2] Wang， S.， Nath， N.， Adlam， M. and Chellappan， S. 1999a. Prohibitin， apotential tumor suppressor， interacts with RB and regulates E2Ffunction. Oncogene， 18：3501-10.