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【摘 要】胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronection,FFN）是一种糖蛋白，主要由蜕膜分泌,对绒毛和蜕膜起到连接和粘附作用，FFN的确切作用尚未完全阐明。近年来，大量研究表明，FFN的异常表达可见于多种产科情况中，临床上主要通过检测孕妇血浆、羊水及宫颈阴道分泌物中的FFN来评价宫颈成熟度、预测早产和临产时间等，由此可监测和提高阴道分娩的成功率，早期干预早产，降低早产率及新生儿病死率。本文就其在产科中的作用做一综述。
【关键词】胎儿纤维连接蛋白；宫颈成熟度；预测临产时间；预测早产
【中图分类号】R714.21 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0029-01
前言
胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronection,FFN）是一种人体纤维结合素异构体，分子量为31000～35000的糖蛋白。FFN由两条多肽链组成，在其C端含有一个能与单克隆抗体FDC-6特异性结合的表位（Ⅲ-CS）即胎儿肿瘤区。FFN在血浆、羊膜、羊水、胎盘组织以及绒毛膜蜕膜交界面均有分布，其有三个亚型：细胞FN、血浆FN及胎儿FN。Feinberg等用免疫组化染色技术及FFN对单克隆抗体FDC-6的特异性识别，发现染色最强的部位在胎盘附着区域的细胞外基质，尤其滋养层附着处。目前对FFN的研究已经成为产科的一个重要课题，本文就最新的研究报告，对其在产科的应用做一综述。
1 FFN评價宫颈成熟度
临产的发生必然伴随着一系列生理、生化的改变，特别是宫颈结构和与分娩有关的生化因子的改变。朱宇等[1]研究足月产妇FFN与宫颈成熟度的关系，在宫颈管中取样，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定FFN浓度。这说明当宫颈分泌物FFN阳性时，宫颈趋于成熟。根据同步成熟理论[2]，临产前宫颈结缔组织变化与子宫下段及胎膜的变化相一致。同样的当宫颈分泌物FFN阳性时，则表示子宫体的成熟。Ekman等[3]也做了相关的研究，发现FFN在宫颈未成熟的妇女中浓度很低，与宫颈成熟妇女相比P<0.001；用前列腺素（PGE2）促宫颈成熟后FFN明显升高，与宫颈不成熟者相比P<0.01，且指出FFN>80mg/L可准确诊断宫颈成熟，其敏感性为75%，特异性91%。认为FFN是PGE2治疗后评价宫颈状况有效、安全而客观的标准。
2 FFN预测临产时间
临床上通常根据末次月经，孕早、中期的超声检查和宫颈Bishop评分等来确定临产时间，但分娩的具体时间尚无法预计，准确预测分娩真正的启动时间是近年来研究的热点之一。根据FFN含量，可判断引产难易程度，提示过期妊娠，做到适时分娩，降低围生儿死亡率。
许倩等[4]通过研究比较了FFN、超声及Bishop评分对分娩的预测情况，指出FFN阳性（FFN≥25mg/L）者92%孕41周前分娩；FFN阴性（FFN<25mg/L）者85%孕41周后分娩。其对分娩预测的敏感性、特异性、阴性预测值明显高于宫颈Bishop评分和超声宫颈结构检测。
妊娠达41周特别是妊娠42周以后，胎盘停止生长，表面形成钙化点，且羊水量渐减少，导致胎儿宫内窘迫发生率和围产儿窒息率、死亡率呈上升趋势。超过孕41周的孕妇对于何时临产分娩这个问题非常焦虑。朱宇等[1]对56足月孕妇研究发现FFN（+）组无论宫颈成熟度如何，其在一周内分娩的几率均高于FFN（-）组；FFN在预测分娩发动时间上的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是93.04%、84.61%、95.24%、78.57%，高于宫颈Bishop评分。此研究说明宫颈分泌物FFN比宫颈Bishop评分能更好的预测足月妊娠时间。
Lockwood等[5]采用FFN的单克隆抗体FDC-6测定孕足月（39～40周）头位单胎胎膜完整的孕妇75例的阴道分泌物中FFN，认为FFN<60mg/L为妊娠将延期的标记浓度，其敏感性是95.7%，特异性44.2%；阳性和阴性预测值是41.3%和95.8%。阴道FFN≥60mg/L的孕妇在取样一周内分娩者占80.8%，10d内分娩者占93.3%，14d内分娩者占96.2%，认为FFN<60mg/L能独立预测分娩是否在41周内发生，且不受产次和宫颈扩张程度的影响。
Ahner等[6]还发现宫颈阴道分泌物FFN含量高及Bishop评分高的孕妇平均1.7d后分娩，从而认为联合应用FFN检测和Bishop评分能更精确预测分娩时间。
3 FFN预测早产
早产是指在满28孕周至37孕周之间（196～258天）的分娩。文献报道早产占分娩数的5%～15%。在此期间出生的体重1000～2499g、身体各器官未成熟的新生儿，称为早产儿。早产儿死亡率国内为12.7%～20.8%，国外则胎龄越小、体重越低，死亡率越高[7]。因此，防止早产是降低围生儿死亡率和提高新生儿素质的主要措施之一。当前从循证医学的证据分析肯定有预测意义的只有阴道后穹窿分泌物胎儿纤维连接蛋白检测和超声测量宫颈长度[8]。
Lockwood等[9]在20世纪90年代初期开始检测胎儿纤维连接蛋白预测早产，发现阳性对先兆早产孕妇发生早产有较高的预测价值。其结果是37孕周前分娩的阳性和阴性预测值分别为83%和81%；在胎膜早破前，宫颈分泌物中FFN≥50mg/L，可以作为早产预测的指标。阴道分泌物中FFN应用于早产的研究，已有10余年的历史[9]，国外已进行大量的相关研究，但国内相关研究却不多，特别缺乏大样本、多中心研究。研究表明，20孕周前由于胎膜和蜕膜连接不紧密，阴道后穹隆分泌物中可检测到胎儿纤维连接蛋白。24～35周正常妊娠情况下阴道后穹窿分泌物中不应检测到FFN（<50mg/L）。
有先兆早产症状而胎膜完整的孕妇，FFN(＋)提示早产风险增加，阴性风险降低。阳性早产风险虽然增加，但一周内分娩率只有6%～29%，但其阴性预测值极高，一周内不分娩的阴性预测值为97%～100%。 结果提示，阳性者7天内、14天内和37周内分娩的阳性预测值分别为22.7%、41.3%、和65.3%，阴性预测值分别为100%、100%和87.2%。由于FFN预测早产的特异性较低，不主张常规用于无症状的早产低危孕妇。 此外，研究还发现FFN和超声测量宫颈长度相结合，能够使早产的阳性预测率提高为83%～100%。
综上所述，FFN与产科关系极为密切，在孕中期可预测早产，在孕晚期可评价宫颈成熟度和预测分娩时间等。但其仍有很多作用尚未明确，如发现孕早期检测FFN可对妊娠期高血压疾病特别是重度子痫前期具有重要的预测价值,但其机理需进一步研究。
参考文献：
[1] 朱宇，杨艳娟，薛玉珊.宫颈分泌物FFN联合宫颈Bishop评分预测足月妊娠临产时间.中国医师杂志，2008,10（5）：685-686.
[2] Blanch G.The presence of fetal fibronection in the cervicovaginal secretions of women at term:Its role in the assessment of women before labor induction and in the investigation of the physiologic mechanism of labor.Am J Obstet Gynecol,1996,174:262.
[3] Ekman G,Granstroml L,Malmstrom A,et al.Cervical fetal fibronectin correlates to cervical ripening.Acta Obstet Gynecol Scand,1995,74:698-701.
[4] 許倩，许建娟.胎儿纤维连接蛋白对分娩预测的研究.江苏医药.2001,27（11）：834-835.
[5] Lockwood CJ,Moscarelli RD,Wein R,et al.Low concentrations of vaginal fetal fibronectin as a predictor of deliveries occurring after 41 weeks.Am J Obstet Gynecol,1994,171:1-4.
[6] Ahner R,Kiss H,Egarter C,et al.Fetal fibronetin as a marker to predict the onset of term labor and delivery[J].Am J Obstect Gynecol,1995, 172(1pt1):134-137.
[7] 曹泽毅.中华妇产科学（临床版），北京：人民卫生出版社，2010.119-123.
[8 早产领域的相关问题.现代妇产科进展.2007.16(2):89-92.
[9] Lockwood CJ,Senyei AE,Dische MR,et al.Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery.N Engl J Med,1991,325(10):669-674.
【关键词】胎儿纤维连接蛋白；宫颈成熟度；预测临产时间；预测早产
【中图分类号】R714.21 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0029-01
前言
胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronection,FFN）是一种人体纤维结合素异构体，分子量为31000～35000的糖蛋白。FFN由两条多肽链组成，在其C端含有一个能与单克隆抗体FDC-6特异性结合的表位（Ⅲ-CS）即胎儿肿瘤区。FFN在血浆、羊膜、羊水、胎盘组织以及绒毛膜蜕膜交界面均有分布，其有三个亚型：细胞FN、血浆FN及胎儿FN。Feinberg等用免疫组化染色技术及FFN对单克隆抗体FDC-6的特异性识别，发现染色最强的部位在胎盘附着区域的细胞外基质，尤其滋养层附着处。目前对FFN的研究已经成为产科的一个重要课题，本文就最新的研究报告，对其在产科的应用做一综述。
1 FFN评價宫颈成熟度
临产的发生必然伴随着一系列生理、生化的改变，特别是宫颈结构和与分娩有关的生化因子的改变。朱宇等[1]研究足月产妇FFN与宫颈成熟度的关系，在宫颈管中取样，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定FFN浓度。这说明当宫颈分泌物FFN阳性时，宫颈趋于成熟。根据同步成熟理论[2]，临产前宫颈结缔组织变化与子宫下段及胎膜的变化相一致。同样的当宫颈分泌物FFN阳性时，则表示子宫体的成熟。Ekman等[3]也做了相关的研究，发现FFN在宫颈未成熟的妇女中浓度很低，与宫颈成熟妇女相比P<0.001；用前列腺素（PGE2）促宫颈成熟后FFN明显升高，与宫颈不成熟者相比P<0.01，且指出FFN>80mg/L可准确诊断宫颈成熟，其敏感性为75%，特异性91%。认为FFN是PGE2治疗后评价宫颈状况有效、安全而客观的标准。
2 FFN预测临产时间
临床上通常根据末次月经，孕早、中期的超声检查和宫颈Bishop评分等来确定临产时间，但分娩的具体时间尚无法预计，准确预测分娩真正的启动时间是近年来研究的热点之一。根据FFN含量，可判断引产难易程度，提示过期妊娠，做到适时分娩，降低围生儿死亡率。
许倩等[4]通过研究比较了FFN、超声及Bishop评分对分娩的预测情况，指出FFN阳性（FFN≥25mg/L）者92%孕41周前分娩；FFN阴性（FFN<25mg/L）者85%孕41周后分娩。其对分娩预测的敏感性、特异性、阴性预测值明显高于宫颈Bishop评分和超声宫颈结构检测。
妊娠达41周特别是妊娠42周以后，胎盘停止生长，表面形成钙化点，且羊水量渐减少，导致胎儿宫内窘迫发生率和围产儿窒息率、死亡率呈上升趋势。超过孕41周的孕妇对于何时临产分娩这个问题非常焦虑。朱宇等[1]对56足月孕妇研究发现FFN（+）组无论宫颈成熟度如何，其在一周内分娩的几率均高于FFN（-）组；FFN在预测分娩发动时间上的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是93.04%、84.61%、95.24%、78.57%，高于宫颈Bishop评分。此研究说明宫颈分泌物FFN比宫颈Bishop评分能更好的预测足月妊娠时间。
Lockwood等[5]采用FFN的单克隆抗体FDC-6测定孕足月（39～40周）头位单胎胎膜完整的孕妇75例的阴道分泌物中FFN，认为FFN<60mg/L为妊娠将延期的标记浓度，其敏感性是95.7%，特异性44.2%；阳性和阴性预测值是41.3%和95.8%。阴道FFN≥60mg/L的孕妇在取样一周内分娩者占80.8%，10d内分娩者占93.3%，14d内分娩者占96.2%，认为FFN<60mg/L能独立预测分娩是否在41周内发生，且不受产次和宫颈扩张程度的影响。
Ahner等[6]还发现宫颈阴道分泌物FFN含量高及Bishop评分高的孕妇平均1.7d后分娩，从而认为联合应用FFN检测和Bishop评分能更精确预测分娩时间。
3 FFN预测早产
早产是指在满28孕周至37孕周之间（196～258天）的分娩。文献报道早产占分娩数的5%～15%。在此期间出生的体重1000～2499g、身体各器官未成熟的新生儿，称为早产儿。早产儿死亡率国内为12.7%～20.8%，国外则胎龄越小、体重越低，死亡率越高[7]。因此，防止早产是降低围生儿死亡率和提高新生儿素质的主要措施之一。当前从循证医学的证据分析肯定有预测意义的只有阴道后穹窿分泌物胎儿纤维连接蛋白检测和超声测量宫颈长度[8]。
Lockwood等[9]在20世纪90年代初期开始检测胎儿纤维连接蛋白预测早产，发现阳性对先兆早产孕妇发生早产有较高的预测价值。其结果是37孕周前分娩的阳性和阴性预测值分别为83%和81%；在胎膜早破前，宫颈分泌物中FFN≥50mg/L，可以作为早产预测的指标。阴道分泌物中FFN应用于早产的研究，已有10余年的历史[9]，国外已进行大量的相关研究，但国内相关研究却不多，特别缺乏大样本、多中心研究。研究表明，20孕周前由于胎膜和蜕膜连接不紧密，阴道后穹隆分泌物中可检测到胎儿纤维连接蛋白。24～35周正常妊娠情况下阴道后穹窿分泌物中不应检测到FFN（<50mg/L）。
有先兆早产症状而胎膜完整的孕妇，FFN(＋)提示早产风险增加，阴性风险降低。阳性早产风险虽然增加，但一周内分娩率只有6%～29%，但其阴性预测值极高，一周内不分娩的阴性预测值为97%～100%。 结果提示，阳性者7天内、14天内和37周内分娩的阳性预测值分别为22.7%、41.3%、和65.3%，阴性预测值分别为100%、100%和87.2%。由于FFN预测早产的特异性较低，不主张常规用于无症状的早产低危孕妇。 此外，研究还发现FFN和超声测量宫颈长度相结合，能够使早产的阳性预测率提高为83%～100%。
综上所述，FFN与产科关系极为密切，在孕中期可预测早产，在孕晚期可评价宫颈成熟度和预测分娩时间等。但其仍有很多作用尚未明确，如发现孕早期检测FFN可对妊娠期高血压疾病特别是重度子痫前期具有重要的预测价值,但其机理需进一步研究。
参考文献：
[1] 朱宇，杨艳娟，薛玉珊.宫颈分泌物FFN联合宫颈Bishop评分预测足月妊娠临产时间.中国医师杂志，2008,10（5）：685-686.
[2] Blanch G.The presence of fetal fibronection in the cervicovaginal secretions of women at term:Its role in the assessment of women before labor induction and in the investigation of the physiologic mechanism of labor.Am J Obstet Gynecol,1996,174:262.
[3] Ekman G,Granstroml L,Malmstrom A,et al.Cervical fetal fibronectin correlates to cervical ripening.Acta Obstet Gynecol Scand,1995,74:698-701.
[4] 許倩，许建娟.胎儿纤维连接蛋白对分娩预测的研究.江苏医药.2001,27（11）：834-835.
[5] Lockwood CJ,Moscarelli RD,Wein R,et al.Low concentrations of vaginal fetal fibronectin as a predictor of deliveries occurring after 41 weeks.Am J Obstet Gynecol,1994,171:1-4.
[6] Ahner R,Kiss H,Egarter C,et al.Fetal fibronetin as a marker to predict the onset of term labor and delivery[J].Am J Obstect Gynecol,1995, 172(1pt1):134-137.
[7] 曹泽毅.中华妇产科学（临床版），北京：人民卫生出版社，2010.119-123.
[8 早产领域的相关问题.现代妇产科进展.2007.16(2):89-92.
[9] Lockwood CJ,Senyei AE,Dische MR,et al.Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery.N Engl J Med,1991,325(10):669-674.