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【摘要】 采用流式细胞术研究多发性骨髓瘤(MM)的免疫表型特征,浆细胞特异标志物有CD38、CD138和CD56,其中CD138对MM患者骨髓浆细胞浸润的评估有临床价值,CD56有望可作为多发性骨髓瘤早期预测病程进展及预后的指标。髓系抗原CD117和CD33的表达可能与MM的预后相关。CD28的表达与MM疾病进展存在相关趋势。采用多参数流式细胞术监测微小残留病灶可考虑作为MM独立的预后因素。
【关键词】多发性骨髓瘤;流式细胞术;免疫表型;微小残留病检测
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种起源于B细胞的恶性克隆性浆细胞疾病,约占造血系统恶性肿瘤的10%。近年来,随着流式细胞术和免疫学的发展,采用流式细胞术对多发性骨髓瘤患者进行细胞免疫表型检测,寻找MM的特异性表面抗原,日益得到关注,以期为MM的诊断、指导治疗、预后判断、微小残留病检测和靶位治疗等提供可靠的依据。本文对多发性骨髓瘤的免疫表型的研究进展作一综述。
1 识别浆细胞特异抗原
1.1 CD38
CD38分子是单链II型跨膜糖蛋白,研究发现,CD38出现在早期的前B和不成熟B细胞,在B细胞分化过程中丢失,而在浆细胞中大量出现。CD38不只出现在浆细胞,早期B系及T系细胞和激活的B和T细胞均有表达,但CD38仅在浆细胞上为超强表达,MM患者表达CD38强阳性[1],利用这点,CD38可作为识别浆细胞的特异性标志物之一。国外有报道[2],利用CD38分子在浆细胞上的强表达,CD38有潜在的可能成为多发性骨髓瘤抗体治疗的靶点,但CD38抗体治疗有引起细胞剧烈溶解的潜在可能。因此,尚需作进一步的研究,CD38可望成为MM治疗的新方向之一。
1.2 CD138 CD138 是跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员,是一种细胞粘附分子,具促进细胞增殖、细胞基质及细胞细胞粘附等多种功能,其表达受高度调节并具细胞类型和发育阶段的特异性。人正常骨髓中无论是髓系或B淋系前体细胞以及成熟的淋巴、单核和粒细胞CD138均表达阴性,仅浆细胞CD138表达阳性[3],结合CD38,CD138+/CD38++可以作为识别浆细胞的特异性标志物。近来国外有学者提出[4],CD138对多发性骨髓瘤患者骨髓浆细胞浸润的评估有临床价值,报道对79个MM患者用两种不同的方法分别测定骨髓浆细胞的百分率,一种方法是传统的骨髓细胞学检查,另一种方法是新方法,骨髓活检取少许骨髓组织,用苏木素、曙红和CD138试剂共染色。结果显示,后一种方法与计算机辅助成像分析测定的骨髓浆细胞的百分率更为接近或一致。另外,CD138的表达突出显示骨髓瘤形成和浆细胞的浸润。可见,可考虑作为MM患者评估骨髓中浆细胞负荷的检测方法。而有报道CD138表达可能与MM的预后相关[5]。
1.3 CD56 CD56是位于11q23~24 一个单基因通过选择性的剪切而编码产生的多种糖蛋白异构体,是免疫球蛋白超家族的一员,与骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的相互作用有关。黄春妮等[6]对37例MM患者和20例反应性浆细胞增多症(对照组)进行细胞表面抗原的测定,MM组CD56的阳性表达率比对照组高得多(62.3%,4.67%),MM组中CD56的表达水平初治及未缓解组(77.5%)比缓解组(53.8%)高,而有髓外侵犯组(38.5%)反而明显降低。虽然CD56 不能除外MM,但是CD56+更可靠地识别骨髓瘤细胞,且它与MM病程的进展与恶性程度密切相关。国外最近有报道[7],对107例大剂量化疗并进行自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)的MM患者测定CD56的表达,71%移植后MM患者骨髓瘤细胞CD56表达阳性,而CD56表达阴性的移植后MM患者与骨质损害相关(P=0.032),但对于无疾病进展存活期和总生存期CD56阳性和CD56阴性的移植后MM患者之间没有显著差别(P=0.28 和 P=0.67)。对比常规化疗MM患者 的CD56表达的报道,移植后MM患者CD56表达阴性尚未发现预后更差,提示大剂量化疗并AHSCT有可能克服CD56表达缺陷的不良影响。
2 髓系抗原
目前对骨髓瘤细胞免疫表型的诸多研究证明了骨髓瘤细胞的异质性,骨髓瘤细胞还表达髓系抗原,如CD13、CD33和CD117等。
2.1 CD117 CD117(c kit)是一种由c kit原癌基因编码的相对分子质量为145×103的跨膜蛋白受体,其配体为干细胞因子。CD117是一种重要的髓系标记。国内李娟等[8]对48例MM患者采用流式细胞术测定CD117,其中17例(35.5%)骨髓瘤细胞CD117表达阳性,CD117阳性率与骨髓中瘤细胞比例呈正相关;CD117在IgG 型的MM中阳性率高于其他如轻链型、IgA 型MM;但CD117阳性率在不同分期、初治或复发难治的MM 中差异无显著性(P>0.05,P>0.01)。结果表明,CD117可能是MM细胞的肿瘤相关标志,但需做更多大样本实验的研究和证实。国外Bataille R等[9]对121例MM患者与10例正常浆细胞组对照研究,CD117在正常浆细胞组均没有表达,MM患者初诊组33%CD117表达阳性,MM患者复发组8%CD117阳性(P=0.003);而MM患者4年总生存率CD117表达阳性的共93%,而CD117表达阴性的仅64%(P=0.05)。还有一些相关文献报道得到上述类似的结果[10]。可见,CD117的表达可能与MM的预后相关,而CD117对MM长期生存的影响尚需作进一步的研究和评价。
2.2 CD33 髓系细胞表面抗原CD33 为一跨膜糖蛋白,属于涎酸粘附家族,主要分布于人体髓系细胞、浆细胞、髓性白血病细胞上,而研究有关CD33在多发性骨髓瘤细胞中的表达国内外报道尚不多。Sahara N等[11]对63例初诊MM患者采用流式细胞术测定CD33的表达,其中14例(22%)MM患者CD33表达阳性,在14例中有6例(9.5%)MM患者有>80%的骨髓瘤细胞CD33阳性;与CD33阴性的MM患者比较,CD33阳性的MM患者检测出有更高的β2微球蛋白和血清乳酸脱氢酶值,贫血和血小板减少症发生率更高;而CD33阳性的3年总生存率比CD33阴性的明显降低(31%对50%,P=0.042);诊断后1年死亡率CD33阳性则比CD33阴性的高(43%对10%,P=0.005)。还有一些相关文献报道与上述的结果类似[12,13]。结果显示,CD33的表达可能与预后因素相关,目前需作进一步的前瞻性研究,CD33有望成为MM免疫治疗发展的一个新靶点。
3 其他MM相关抗原
CD28是一种Ⅰ型糖蛋白跨膜受体,一种重要的参与机体适应性免疫应答中T细胞活化的共刺激分子。PETHEMA/GEM研究组[14]采用流式细胞术对685例初诊MM患者常规化疗后测定CD117和CD28的表达,其表达与疾病风险的关系分为三组:高风险组(CD28+CD117 ),中风险组(CD28+CD117+或CD28 CD117 ),低风险组(CD28 CD117+),三组无疾病进展生存期分别是30个月,37个月和45个月(P=0.01),总生存期分别是45个月,68个月和超过随访期6年(P=0.01)。可见,CD28在骨髓浆细胞上的表达可帮助判断MM的预后。还有相关研究支持上述结果[15]。而贾丽等[16]采用流式细胞术检测38例MM患者及20例健康对照外周血CD28表达,结果显示CD4+CD28+、CD8+CD28+细胞在III期患者均显著低于对照组及I、II期患者(均P<0.01);而CD4+CD28+、CD8+CD28+细胞在进展期MM患者均低于对照组和稳定期(P<0.05或P<0.01);CD4+CD28+细胞百分率与β2微球蛋白水平成负相关(r= 0.401,P<0.05)。可见,MM患者存在T细胞CD28的表达缺陷,并与临床分期和疾病进展存在相关趋势,同时提示MM患者T细胞CD28表达与其预后有一定相关性。
4 微小残留病(minimal residual disease,MRD)检测
大多数MM患者最终难免复发,而治疗后的MRD是造成MM难以治愈的主要原因。因此,有必要进行MRD监测以指导治疗和判断预后。国外有文献报道[17],对295例初诊MM患者规则诱导化疗(VBMCP/VBAD)后进行自体造血干细胞移植(AHSCT),移植后第100天进行采用多参数流式细胞术选择CD38,CD19,CD45,CD56和CD33,CD117和CD28完成初次免疫分型鉴别出骨髓瘤细胞,接着进行MRD监测(灵敏度达1.0×10 4)。结果显示,MRD阴性(n=125)的MM患者比MRD阳性(n=170)患者有更长的无疾病进展存活期(71个月对37个月,P<0.001)和更长的总生存期(超过随访期8年对89个月,P=0.002)。可见,采用多参数流式细胞术监测MRD对于MM 的个体化治疗、治疗评估和预后判断可提供客观的依据,可考虑作为MM独立的预后因素。而国内朱明清等[18]对13例MM患者化疗完全缓解后进行MRD监测,选择CD138+/CD38++/CD56+和CD138+/CD38++/CD19 作为MM的MRD监测指标,结果显示,12例(92.3%)骨髓里仍有≥1.0×10 4的MRD,其中6例高水平MRD处于(1.10~3.83)×10 2患者经巩固维持治疗后,MRD水平均降至1.0×10 4~1.3×10 3,说明巩固维持治疗可以降低MRD水平,延缓复发;而其中2例复发的MRD均达到过1.0×10 4,但有3例MRD水平一直处于1.0×10 3临床却未复发,考虑有可能MRD水平的高低与MM复发没有绝对的联系。由于例数较少,需要以后更多大样本的试验,同时,对于MRD的监测方法和MRD细胞的特性尚待进一步研究和探讨。
5 结语
随着流式细胞术和免疫学的发展,可采用流式细胞术研究多发性骨髓瘤细胞免疫表型特点,寻找MM的肿瘤相关抗原,以期为MM的诊断、治疗监测、预后判断、MRD检测和靶位治疗等提供可靠的依据。利用CD138可评估MM患者骨髓中浆细胞的负荷。CD56 的表达对常规化疗后MM的预后有相关性,而对移植后MM患者的预后是否有相关性尚未明确。髓系抗原CD117和CD33的表达可能与预后因素相关,可能是MM细胞的肿瘤相关标志,目前需更多大样本的实验证实。CD28在骨髓浆细胞上的表达可帮助判断MM的预后。MRD水平的高低与MM复发有没有绝对的联系,尚待进一步研究和探讨。
参考文献
[1] Rawstron AC,Orfao A,Beksac M,et al.Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders.Haematologica,2008,93(3):431 438.
[2] Stevenson GT.CD38 as a therapeutic target.Mol Med,2006,12(11 12):345 346.
[3] Rawstron AC.Immunophenotyping of plasma cells.Curr Protoc Cytom,2006,6(16):23.
[4] Al Quran SZ,Yang L,Magill JM,et al.Assessment of bone marrow plasma cell infiltrates in multiple myeloma:the added value of CD138 immunohistochemistry.Hum Pathol,2007,38(12):1779 1787.
[5] Rawstron AC.Immunophenotyping of plasma cells.Curr Protoc Cytom,2006, 6(6):23.
[6] 黄春妮,李山,秦雪.流式细胞术测定多发性骨髓瘤细胞表面标记的研究.广西医学,2007,29(7):359 362.
[7] Chang H,Samiee S,Yi QL.Prognostic relevance of CD56 expression in multiple myeloma:a study including 107 cases treated with high dose melphalan based chemotherapy and autologous stem cell transplant.Leuk Lymphoma,2006,47(1):43 47.
[8] 李娟,罗绍凯,张国材,等.CD117在多发性骨髓瘤细胞中的表达及意义.癌症,2004,25(8):951 954.
[9] Bataille R,Pellat Deceunynck C,Robillard N,et al.CD117(c kit)is aberrantly expressed in a subset of MGUS and multiple myeloma with unexpectedly good prognosis.Leuk Res,2008 ,32(3):379 382.
[10] Montero JC,López Pérez R,San Miguel JF,et al.Expression of c Kit isoforms in multiple myeloma:differences in signaling and drug sensitivity.Haematologica,2008,93(6):851 859.
[11] Sahara N,Ohnishi K,Ono T,et al.Clinicopathological and prognostic characteristics of CD33 positive multiple myeloma.Eur J Haematol,2006,77(1),14 18.
[12] Robillard N,Wuillème S,Lodé L,et al.CD33 is expressed on plasma cells of a significant number of myeloma patients,and may represent a therapeutic targetLeukemia,2005,19(11):2021 2022.
[13] Yeung J,Chang H.Genomic aberrations and immunohistochemical markers as prognostic indicators in multiple myeloma.J Clin Pathol,2008,61(7):832 836.
[14] Mateo G,Montalbán MA,Vidriales MB,et al.Prognostic value of immunophenotyping in multiple myeloma:a study by the PETHEMA/GEM cooperative study groups on patients uniformly treated with high dose therapyJ Clin Oncol,2008,6(16):2737 2744.
[15] Bahlis NJ,King AM,Kolonias D,et al.CD28 mediated regulation of multiple myeloma cell proliferation and survivalBlood,2007,109(11):5002 5010.
[16] 贾丽,邱国强,谢晓宝.多发性骨髓瘤患者T细胞亚群CD28表达及其临床意义.临床荟萃,2008,23(23):1692 1694.
[17] Bruno P,Maria Belen V,Jorge C,et al.Mutiparameter flow cytometric is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patient who undergo autologous stem cell transplantation.Blood,2008,112(10):4017 4023.
[18] 朱明清,耿美菊,陈黎,等.多参数流式细胞术在多发性骨髓瘤微小残留病灶监测中的应用.江苏医药,2007,33(8):778 780.
【关键词】多发性骨髓瘤;流式细胞术;免疫表型;微小残留病检测
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种起源于B细胞的恶性克隆性浆细胞疾病,约占造血系统恶性肿瘤的10%。近年来,随着流式细胞术和免疫学的发展,采用流式细胞术对多发性骨髓瘤患者进行细胞免疫表型检测,寻找MM的特异性表面抗原,日益得到关注,以期为MM的诊断、指导治疗、预后判断、微小残留病检测和靶位治疗等提供可靠的依据。本文对多发性骨髓瘤的免疫表型的研究进展作一综述。
1 识别浆细胞特异抗原
1.1 CD38
CD38分子是单链II型跨膜糖蛋白,研究发现,CD38出现在早期的前B和不成熟B细胞,在B细胞分化过程中丢失,而在浆细胞中大量出现。CD38不只出现在浆细胞,早期B系及T系细胞和激活的B和T细胞均有表达,但CD38仅在浆细胞上为超强表达,MM患者表达CD38强阳性[1],利用这点,CD38可作为识别浆细胞的特异性标志物之一。国外有报道[2],利用CD38分子在浆细胞上的强表达,CD38有潜在的可能成为多发性骨髓瘤抗体治疗的靶点,但CD38抗体治疗有引起细胞剧烈溶解的潜在可能。因此,尚需作进一步的研究,CD38可望成为MM治疗的新方向之一。
1.2 CD138 CD138 是跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员,是一种细胞粘附分子,具促进细胞增殖、细胞基质及细胞细胞粘附等多种功能,其表达受高度调节并具细胞类型和发育阶段的特异性。人正常骨髓中无论是髓系或B淋系前体细胞以及成熟的淋巴、单核和粒细胞CD138均表达阴性,仅浆细胞CD138表达阳性[3],结合CD38,CD138+/CD38++可以作为识别浆细胞的特异性标志物。近来国外有学者提出[4],CD138对多发性骨髓瘤患者骨髓浆细胞浸润的评估有临床价值,报道对79个MM患者用两种不同的方法分别测定骨髓浆细胞的百分率,一种方法是传统的骨髓细胞学检查,另一种方法是新方法,骨髓活检取少许骨髓组织,用苏木素、曙红和CD138试剂共染色。结果显示,后一种方法与计算机辅助成像分析测定的骨髓浆细胞的百分率更为接近或一致。另外,CD138的表达突出显示骨髓瘤形成和浆细胞的浸润。可见,可考虑作为MM患者评估骨髓中浆细胞负荷的检测方法。而有报道CD138表达可能与MM的预后相关[5]。
1.3 CD56 CD56是位于11q23~24 一个单基因通过选择性的剪切而编码产生的多种糖蛋白异构体,是免疫球蛋白超家族的一员,与骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的相互作用有关。黄春妮等[6]对37例MM患者和20例反应性浆细胞增多症(对照组)进行细胞表面抗原的测定,MM组CD56的阳性表达率比对照组高得多(62.3%,4.67%),MM组中CD56的表达水平初治及未缓解组(77.5%)比缓解组(53.8%)高,而有髓外侵犯组(38.5%)反而明显降低。虽然CD56 不能除外MM,但是CD56+更可靠地识别骨髓瘤细胞,且它与MM病程的进展与恶性程度密切相关。国外最近有报道[7],对107例大剂量化疗并进行自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)的MM患者测定CD56的表达,71%移植后MM患者骨髓瘤细胞CD56表达阳性,而CD56表达阴性的移植后MM患者与骨质损害相关(P=0.032),但对于无疾病进展存活期和总生存期CD56阳性和CD56阴性的移植后MM患者之间没有显著差别(P=0.28 和 P=0.67)。对比常规化疗MM患者 的CD56表达的报道,移植后MM患者CD56表达阴性尚未发现预后更差,提示大剂量化疗并AHSCT有可能克服CD56表达缺陷的不良影响。
2 髓系抗原
目前对骨髓瘤细胞免疫表型的诸多研究证明了骨髓瘤细胞的异质性,骨髓瘤细胞还表达髓系抗原,如CD13、CD33和CD117等。
2.1 CD117 CD117(c kit)是一种由c kit原癌基因编码的相对分子质量为145×103的跨膜蛋白受体,其配体为干细胞因子。CD117是一种重要的髓系标记。国内李娟等[8]对48例MM患者采用流式细胞术测定CD117,其中17例(35.5%)骨髓瘤细胞CD117表达阳性,CD117阳性率与骨髓中瘤细胞比例呈正相关;CD117在IgG 型的MM中阳性率高于其他如轻链型、IgA 型MM;但CD117阳性率在不同分期、初治或复发难治的MM 中差异无显著性(P>0.05,P>0.01)。结果表明,CD117可能是MM细胞的肿瘤相关标志,但需做更多大样本实验的研究和证实。国外Bataille R等[9]对121例MM患者与10例正常浆细胞组对照研究,CD117在正常浆细胞组均没有表达,MM患者初诊组33%CD117表达阳性,MM患者复发组8%CD117阳性(P=0.003);而MM患者4年总生存率CD117表达阳性的共93%,而CD117表达阴性的仅64%(P=0.05)。还有一些相关文献报道得到上述类似的结果[10]。可见,CD117的表达可能与MM的预后相关,而CD117对MM长期生存的影响尚需作进一步的研究和评价。
2.2 CD33 髓系细胞表面抗原CD33 为一跨膜糖蛋白,属于涎酸粘附家族,主要分布于人体髓系细胞、浆细胞、髓性白血病细胞上,而研究有关CD33在多发性骨髓瘤细胞中的表达国内外报道尚不多。Sahara N等[11]对63例初诊MM患者采用流式细胞术测定CD33的表达,其中14例(22%)MM患者CD33表达阳性,在14例中有6例(9.5%)MM患者有>80%的骨髓瘤细胞CD33阳性;与CD33阴性的MM患者比较,CD33阳性的MM患者检测出有更高的β2微球蛋白和血清乳酸脱氢酶值,贫血和血小板减少症发生率更高;而CD33阳性的3年总生存率比CD33阴性的明显降低(31%对50%,P=0.042);诊断后1年死亡率CD33阳性则比CD33阴性的高(43%对10%,P=0.005)。还有一些相关文献报道与上述的结果类似[12,13]。结果显示,CD33的表达可能与预后因素相关,目前需作进一步的前瞻性研究,CD33有望成为MM免疫治疗发展的一个新靶点。
3 其他MM相关抗原
CD28是一种Ⅰ型糖蛋白跨膜受体,一种重要的参与机体适应性免疫应答中T细胞活化的共刺激分子。PETHEMA/GEM研究组[14]采用流式细胞术对685例初诊MM患者常规化疗后测定CD117和CD28的表达,其表达与疾病风险的关系分为三组:高风险组(CD28+CD117 ),中风险组(CD28+CD117+或CD28 CD117 ),低风险组(CD28 CD117+),三组无疾病进展生存期分别是30个月,37个月和45个月(P=0.01),总生存期分别是45个月,68个月和超过随访期6年(P=0.01)。可见,CD28在骨髓浆细胞上的表达可帮助判断MM的预后。还有相关研究支持上述结果[15]。而贾丽等[16]采用流式细胞术检测38例MM患者及20例健康对照外周血CD28表达,结果显示CD4+CD28+、CD8+CD28+细胞在III期患者均显著低于对照组及I、II期患者(均P<0.01);而CD4+CD28+、CD8+CD28+细胞在进展期MM患者均低于对照组和稳定期(P<0.05或P<0.01);CD4+CD28+细胞百分率与β2微球蛋白水平成负相关(r= 0.401,P<0.05)。可见,MM患者存在T细胞CD28的表达缺陷,并与临床分期和疾病进展存在相关趋势,同时提示MM患者T细胞CD28表达与其预后有一定相关性。
4 微小残留病(minimal residual disease,MRD)检测
大多数MM患者最终难免复发,而治疗后的MRD是造成MM难以治愈的主要原因。因此,有必要进行MRD监测以指导治疗和判断预后。国外有文献报道[17],对295例初诊MM患者规则诱导化疗(VBMCP/VBAD)后进行自体造血干细胞移植(AHSCT),移植后第100天进行采用多参数流式细胞术选择CD38,CD19,CD45,CD56和CD33,CD117和CD28完成初次免疫分型鉴别出骨髓瘤细胞,接着进行MRD监测(灵敏度达1.0×10 4)。结果显示,MRD阴性(n=125)的MM患者比MRD阳性(n=170)患者有更长的无疾病进展存活期(71个月对37个月,P<0.001)和更长的总生存期(超过随访期8年对89个月,P=0.002)。可见,采用多参数流式细胞术监测MRD对于MM 的个体化治疗、治疗评估和预后判断可提供客观的依据,可考虑作为MM独立的预后因素。而国内朱明清等[18]对13例MM患者化疗完全缓解后进行MRD监测,选择CD138+/CD38++/CD56+和CD138+/CD38++/CD19 作为MM的MRD监测指标,结果显示,12例(92.3%)骨髓里仍有≥1.0×10 4的MRD,其中6例高水平MRD处于(1.10~3.83)×10 2患者经巩固维持治疗后,MRD水平均降至1.0×10 4~1.3×10 3,说明巩固维持治疗可以降低MRD水平,延缓复发;而其中2例复发的MRD均达到过1.0×10 4,但有3例MRD水平一直处于1.0×10 3临床却未复发,考虑有可能MRD水平的高低与MM复发没有绝对的联系。由于例数较少,需要以后更多大样本的试验,同时,对于MRD的监测方法和MRD细胞的特性尚待进一步研究和探讨。
5 结语
随着流式细胞术和免疫学的发展,可采用流式细胞术研究多发性骨髓瘤细胞免疫表型特点,寻找MM的肿瘤相关抗原,以期为MM的诊断、治疗监测、预后判断、MRD检测和靶位治疗等提供可靠的依据。利用CD138可评估MM患者骨髓中浆细胞的负荷。CD56 的表达对常规化疗后MM的预后有相关性,而对移植后MM患者的预后是否有相关性尚未明确。髓系抗原CD117和CD33的表达可能与预后因素相关,可能是MM细胞的肿瘤相关标志,目前需更多大样本的实验证实。CD28在骨髓浆细胞上的表达可帮助判断MM的预后。MRD水平的高低与MM复发有没有绝对的联系,尚待进一步研究和探讨。
参考文献
[1] Rawstron AC,Orfao A,Beksac M,et al.Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders.Haematologica,2008,93(3):431 438.
[2] Stevenson GT.CD38 as a therapeutic target.Mol Med,2006,12(11 12):345 346.
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[4] Al Quran SZ,Yang L,Magill JM,et al.Assessment of bone marrow plasma cell infiltrates in multiple myeloma:the added value of CD138 immunohistochemistry.Hum Pathol,2007,38(12):1779 1787.
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[7] Chang H,Samiee S,Yi QL.Prognostic relevance of CD56 expression in multiple myeloma:a study including 107 cases treated with high dose melphalan based chemotherapy and autologous stem cell transplant.Leuk Lymphoma,2006,47(1):43 47.
[8] 李娟,罗绍凯,张国材,等.CD117在多发性骨髓瘤细胞中的表达及意义.癌症,2004,25(8):951 954.
[9] Bataille R,Pellat Deceunynck C,Robillard N,et al.CD117(c kit)is aberrantly expressed in a subset of MGUS and multiple myeloma with unexpectedly good prognosis.Leuk Res,2008 ,32(3):379 382.
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[12] Robillard N,Wuillème S,Lodé L,et al.CD33 is expressed on plasma cells of a significant number of myeloma patients,and may represent a therapeutic targetLeukemia,2005,19(11):2021 2022.
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