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[摘 要] 目的：分析脂联素（Adiponectin，APN）与痛风患者炎症性指标的相关性，探讨APN在痛风发生发展过程中发挥的作用。方法：选取我院收治的117例痛风患者，按照其入组时病情状态，将其分为急性发作期组（n=71）及发作间歇期组（n=46），并选取同期50名健康体检者，纳入正常组。抽取各组受试者入组时空腹静脉血，检测其APN及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等炎症性指标水平，并运用Pearson法分析APN与炎症性指标的相关性。结果：正常组TGF-β高于急性发作期组，其APN高于急性发作期组、发作间歇期组，其hs-CRP、IL-6、TNF-α低于急性发作期组，差异有统计学意义（P<0.05）；急性发作期组APN低于发作间歇期组，差异有统计学意义（P<0.05）；发作间歇期组hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Pearson相关性分析示，血清APN与hs-CRP、IL-6、TNF-α呈负相关，与TGF-β呈正相关，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：APN、炎症性指标在痛风发生发展过程中扮演了重要角色，但痛风患者发作间歇期炎症性指标变化不明显，此时根据其血清APN水平变化判断病情更有价值。
[关键词] 脂联素；痛风；炎症性指标；相关性
中图分类号：R589.7 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）05-081-03
DOI：10.11876/mimt201605030
痛风是一种嘌呤代谢紊乱性疾病，以血尿酸增高、尿酸盐过饱和析出沉积于机体组织器官为主要病理机制，可导致痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病等临床表现，对患者工作、生活质量造成严重影响[1]。最新研究表明，在痛风的发生发展过程中，炎症因子扮演了重要角色，同时，因脂肪代谢紊乱及炎症反应导致的亚临床尿酸盐沉积在痛风发生前已经开始[2]。脂联素（Adiponectin，APN）是由脂肪组织特异性分泌的脂肪细胞因子，在机体胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、炎症反应过程中均发挥了一定作用[3]。本研究就APN与痛风患者炎症性指标的相关性进行了分析，旨在明确其内在联系及其对痛风发生的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2013年9月—2015年9月收治的117例痛风患者，按照其入组时病情状态，将其分为急性发作期组（n=71）及发作间歇期组（n=46），并选取同期50名健康体检者，纳入正常组。各组受试者年龄、性别、体质量指数（BMI）、空腹血糖等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，受试者均知情同意并签署书面协议。
1.2 选取标准及排除标准
痛风患者选取标准参照美国风湿病协会制定的痛风诊断标准，确诊痛风，且病情处于急性发作期或发作间歇期[4]。排除标准：1）药物、放化疗、恶性肿瘤、肾脏疾病导致的继发性痛风，或痛风症状发作者；2）正在使用胰岛素、糖皮质激素、利尿剂等可能对研究指标造成影响的药物；3）合并心、肝、肾等器官严重功能不全；4）未按试验方案要求进食（如大量饮酒、食用大量肉类等）。
1.3 指标检测及统计分析
抽取受试者入组次日清晨空腹静脉血4 mL，以3000 r/min离心5 min，使用酶联免疫吸附（ELISA）法测定其血清APN及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等炎症性指标水平[5]，结果以（x±s）表示，并采用独立样本t检验，比较各组受试者血清上述指标间差异，并采用Pearson法，分析患者组APN与炎症性指标的相关性。
2 结果
2.1 3组检测结果
正常组TGF-β高于急性发作期组，其APN高于急性发作期组、发作间歇期组，其hs-CRP、IL-6、TNF-α低于急性发作期组，差异有统计学意义（P<0.05）；急性发作期组APN低于发作间歇期组，差异有统计学意义（P<0.05）；发作间歇期组hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 相关性分析
Pearson相关性分析示，血清APN与hs-CRP、IL-6、TNF-α呈负相关，与TGF-β呈正相关，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
痛风生化基础为高尿酸血症，但仅有约5%～12%的高尿酸血症患者会发展至痛风，其具体机制尚未完全明确[6]。最新研究发现，炎症反应诱导尿酸钠晶体生成，是触发痛风性关节炎的主要原因[7]。
本研究选取痛风急性发作期、发作间歇期患者及健康体检者，进行了对比分析，发现痛风急性发作期患者血清TGF-β水平低于发作间歇期患者、健康体检者，其hs-CRP、IL-6、TNF-α水平高于后者，其原因可能为：痛风急性发作时，尿酸钠结晶导致的关节、关节周围淋巴细胞及单核-巨噬细胞等炎症细胞活化，可促进hs-CRP、IL-6、TNF-α等促炎细胞炎症因子的大量生成[8]；促炎细胞因子间相互作用可构成复杂的网络，造成炎症效应级联放大，加剧尿酸钠晶体生成，形成恶性循环[9]。痛风急性期患者血清TGF-β水平显著下降，考虑与痛风急性发作期TGF-β上游信号通路未被完全激活，其促进巨噬细胞分化、抑制巨噬细胞摄取尿酸钠、减少血管内皮细胞E-选择素表达等功能无法全面发挥有关[10-11]，故TGF-β的抑炎作用受到全面抑制。张晓等[12]研究结果与本研究一致。需要注意的是，由于痛风发作间歇期患者血清炎症性指标与健康体检者比较，差异无统计学意义，故仅依据血清炎症性指标无法早期判断高尿酸血症患者痛风发生风险，需寻求一种更为灵敏的血清学指标。 APN主要由脂肪组织表达与分泌，在改善机体胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化、调节脂质代谢等方面均发挥着重要作用，且有研究证实，APN及其相关受体可对代谢性疾病产生多种有益作用[13-14]。本研究结果示，正常组APN高于急性发作期组、发作间歇期组，发作间歇期组APN高于急性发作期组，差异有统计学意义（P<0.05），说明随着痛风患者病情进展，其血清APN水平逐渐下降，其机制可能是APN可促进单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞分泌促炎因子拮抗剂[15]，对抗炎症刺激，延缓炎症反应进程，痛风发作间歇期APN的大量消耗导致炎症反应无法得到有效控制，造成病情进展[16]，该理论亦解释了痛风发作间歇期患者炎症性指标未见明显升高的原因。炎症反应引发血管内皮损伤时，APN可大量聚集于血管壁，特异性抑制粘附分子在血管内皮细胞的表达，保护血管完整性，痛风急性发作期患者APN效应失代偿，是引发血尿酸代谢紊乱的又一重要原因[17]。
相关性分析可以发现，血清APN与hs-CRP、IL-6、TNF-α呈负相关，与TGF-β呈正相关，提示APN在痛风患者体内水平可能也受炎症性指标的调节，且APN与炎症反应可能存在相互影响、相互制约的关系[18]，关于其相关性具体机制的研究仍待进一步探讨。
综上所述，APN及炎症性指标在痛风发生发展中均扮演了重要角色，由于APN及炎症性指标的相互制约性，痛风发作间歇期患者炎症性指标往往无明显异常，此时根据患者血清APN水平变化有助于判断其病情状态、指导临床治疗，此外，针对APN为靶点的治疗方案亦为痛风患者预后质量的改善提供了新的思路。
参 考 文 献
[1] Hosoya T， Ohno I， Nomura S， et al. Effects of topiroxostat on the serum urate levels and urinary albumin excretion in hyperuricemic stage 3 chronic kidney disease patients with or without gout[J]. Clin Exp Nephrol， 2014， 18（6）： 876-884.
[2] Nishizawa T， Taniura T， Nomura S. Effects of febuxostat on platelet-derived microparticles and adiponectin in patients with hyperuricema[J]. Blood Coagul Fibrinolysis， 2015， 26（8）： 887.
[3] 陈小玲， 黄志清. 脂联素基因功能的研究进展及其应用[J]. 湖北农业科学， 2011， 50（23）：4777-4779.
[4] Lee J， Lee J Y， Lee J H， et al. Visceral fat obesity is highly associated with primary gout in a metabolically obese but normal weighted population： a case control study[J]. Arthritis Res Ther， 2015， 17（1）： 1.
[5] Meyer L K， Ciaraldi T P， Henry R R， et al. Adipose tissue depot and cell size dependency of adiponectin synthesis and secretion in human obesity[J]. Adipocyte， 2013， 2（4）： 217-226.
[6] 查旭雯. 痛风及高尿酸血症血清脂联素、抵抗素、IL-23水平 与临床及实验室指标相关性研究[D].合肥：安徽医科大学， 2015.
[7] Chang M L， Hsu C M， Tseng J H， et al. Plasminogen activator inhibitor‐1 is independently associated with non‐alcoholic fatty liver disease whereas leptin and adiponectin vary between genders[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2015， 30（2）： 329-336.
[8] Katsiki N， Karagiannis A， Athyros V G， et al. Hyperuricaemia： more than just a cause of gout？[J]. J Cardiovasc Med， 2013， 14（6）： 397-402.
[9] Keenan R T， Schlesinger N. New and Pipeline Drugs for Gout[J]. Current rheumatology reports， 2016， 18（6）： 1-9.
[10] Holzinger D， Nippe N， Vogl T， et al. Myeloid‐Related Proteins 8 and 14 Contribute to Monosodium Urate Monohydrate Crystal–Induced Inflammation in Gout[J]. Arthritis Rheumatol， 2014， 66（5）： 1327-1339.
[11] Qing Y F， Zhang Q B， Zhou J G， et al. Changes in toll-like receptor （TLR） 4–NFκB–IL1β signaling in male gout patients might be involved in the pathogenesis of primary gouty arthritis[J]. Rheumatol Int， 2014， 34（2）： 213-220.
[12] 张晓， 陈玉林， 孙丽荣， 等. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清总脂联素和高分子量脂联素水平的变化[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2013， 29（5）： 363-367.
[13] 武东， 赵金霞， 孙琳， 等. 痛风炎症机制的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志， 2014， 18（2）： 128-130.
[14] Lin W Y， Lung C C， Liu T S， et al. The association of anthropometry indices with gout in Taiwanese men[J]. BMC Endocr Disord， 2013， 13（1）： 1.
[15] 胡程飞. 脂联素及其受体在痛风发病机制中的作用研究[D]. 南充：川北医学院， 2013.
[16] Kaynar K， Kural B V， Ulusoy S， et al. Is there any interaction of resistin and adiponectin levels with protein‐energy wasting among patients with chronic kidney disease[J]. Hemodial Int， 2014， 18（1）： 153-162.
[17] Cronstein B N， Sunkureddi P. Mechanistic aspects of inflammation and clinical management of inflammation in acute gouty arthritis[J]. J Clin Rheumatol， 2013， 19（1）： 19.
[18] Dalbeth N， Lauterio T J， Wolfe H R. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout[J]. Clin Ther， 2014， 36（10）： 1465-1479.
[关键词] 脂联素；痛风；炎症性指标；相关性
中图分类号：R589.7 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）05-081-03
DOI：10.11876/mimt201605030
痛风是一种嘌呤代谢紊乱性疾病，以血尿酸增高、尿酸盐过饱和析出沉积于机体组织器官为主要病理机制，可导致痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病等临床表现，对患者工作、生活质量造成严重影响[1]。最新研究表明，在痛风的发生发展过程中，炎症因子扮演了重要角色，同时，因脂肪代谢紊乱及炎症反应导致的亚临床尿酸盐沉积在痛风发生前已经开始[2]。脂联素（Adiponectin，APN）是由脂肪组织特异性分泌的脂肪细胞因子，在机体胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、炎症反应过程中均发挥了一定作用[3]。本研究就APN与痛风患者炎症性指标的相关性进行了分析，旨在明确其内在联系及其对痛风发生的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2013年9月—2015年9月收治的117例痛风患者，按照其入组时病情状态，将其分为急性发作期组（n=71）及发作间歇期组（n=46），并选取同期50名健康体检者，纳入正常组。各组受试者年龄、性别、体质量指数（BMI）、空腹血糖等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，受试者均知情同意并签署书面协议。
1.2 选取标准及排除标准
痛风患者选取标准参照美国风湿病协会制定的痛风诊断标准，确诊痛风，且病情处于急性发作期或发作间歇期[4]。排除标准：1）药物、放化疗、恶性肿瘤、肾脏疾病导致的继发性痛风，或痛风症状发作者；2）正在使用胰岛素、糖皮质激素、利尿剂等可能对研究指标造成影响的药物；3）合并心、肝、肾等器官严重功能不全；4）未按试验方案要求进食（如大量饮酒、食用大量肉类等）。
1.3 指标检测及统计分析
抽取受试者入组次日清晨空腹静脉血4 mL，以3000 r/min离心5 min，使用酶联免疫吸附（ELISA）法测定其血清APN及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）等炎症性指标水平[5]，结果以（x±s）表示，并采用独立样本t检验，比较各组受试者血清上述指标间差异，并采用Pearson法，分析患者组APN与炎症性指标的相关性。
2 结果
2.1 3组检测结果
正常组TGF-β高于急性发作期组，其APN高于急性发作期组、发作间歇期组，其hs-CRP、IL-6、TNF-α低于急性发作期组，差异有统计学意义（P<0.05）；急性发作期组APN低于发作间歇期组，差异有统计学意义（P<0.05）；发作间歇期组hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 相关性分析
Pearson相关性分析示，血清APN与hs-CRP、IL-6、TNF-α呈负相关，与TGF-β呈正相关，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
痛风生化基础为高尿酸血症，但仅有约5%～12%的高尿酸血症患者会发展至痛风，其具体机制尚未完全明确[6]。最新研究发现，炎症反应诱导尿酸钠晶体生成，是触发痛风性关节炎的主要原因[7]。
本研究选取痛风急性发作期、发作间歇期患者及健康体检者，进行了对比分析，发现痛风急性发作期患者血清TGF-β水平低于发作间歇期患者、健康体检者，其hs-CRP、IL-6、TNF-α水平高于后者，其原因可能为：痛风急性发作时，尿酸钠结晶导致的关节、关节周围淋巴细胞及单核-巨噬细胞等炎症细胞活化，可促进hs-CRP、IL-6、TNF-α等促炎细胞炎症因子的大量生成[8]；促炎细胞因子间相互作用可构成复杂的网络，造成炎症效应级联放大，加剧尿酸钠晶体生成，形成恶性循环[9]。痛风急性期患者血清TGF-β水平显著下降，考虑与痛风急性发作期TGF-β上游信号通路未被完全激活，其促进巨噬细胞分化、抑制巨噬细胞摄取尿酸钠、减少血管内皮细胞E-选择素表达等功能无法全面发挥有关[10-11]，故TGF-β的抑炎作用受到全面抑制。张晓等[12]研究结果与本研究一致。需要注意的是，由于痛风发作间歇期患者血清炎症性指标与健康体检者比较，差异无统计学意义，故仅依据血清炎症性指标无法早期判断高尿酸血症患者痛风发生风险，需寻求一种更为灵敏的血清学指标。 APN主要由脂肪组织表达与分泌，在改善机体胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化、调节脂质代谢等方面均发挥着重要作用，且有研究证实，APN及其相关受体可对代谢性疾病产生多种有益作用[13-14]。本研究结果示，正常组APN高于急性发作期组、发作间歇期组，发作间歇期组APN高于急性发作期组，差异有统计学意义（P<0.05），说明随着痛风患者病情进展，其血清APN水平逐渐下降，其机制可能是APN可促进单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞分泌促炎因子拮抗剂[15]，对抗炎症刺激，延缓炎症反应进程，痛风发作间歇期APN的大量消耗导致炎症反应无法得到有效控制，造成病情进展[16]，该理论亦解释了痛风发作间歇期患者炎症性指标未见明显升高的原因。炎症反应引发血管内皮损伤时，APN可大量聚集于血管壁，特异性抑制粘附分子在血管内皮细胞的表达，保护血管完整性，痛风急性发作期患者APN效应失代偿，是引发血尿酸代谢紊乱的又一重要原因[17]。
相关性分析可以发现，血清APN与hs-CRP、IL-6、TNF-α呈负相关，与TGF-β呈正相关，提示APN在痛风患者体内水平可能也受炎症性指标的调节，且APN与炎症反应可能存在相互影响、相互制约的关系[18]，关于其相关性具体机制的研究仍待进一步探讨。
综上所述，APN及炎症性指标在痛风发生发展中均扮演了重要角色，由于APN及炎症性指标的相互制约性，痛风发作间歇期患者炎症性指标往往无明显异常，此时根据患者血清APN水平变化有助于判断其病情状态、指导临床治疗，此外，针对APN为靶点的治疗方案亦为痛风患者预后质量的改善提供了新的思路。
参 考 文 献
[1] Hosoya T， Ohno I， Nomura S， et al. Effects of topiroxostat on the serum urate levels and urinary albumin excretion in hyperuricemic stage 3 chronic kidney disease patients with or without gout[J]. Clin Exp Nephrol， 2014， 18（6）： 876-884.
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[8] Katsiki N， Karagiannis A， Athyros V G， et al. Hyperuricaemia： more than just a cause of gout？[J]. J Cardiovasc Med， 2013， 14（6）： 397-402.
[9] Keenan R T， Schlesinger N. New and Pipeline Drugs for Gout[J]. Current rheumatology reports， 2016， 18（6）： 1-9.
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[11] Qing Y F， Zhang Q B， Zhou J G， et al. Changes in toll-like receptor （TLR） 4–NFκB–IL1β signaling in male gout patients might be involved in the pathogenesis of primary gouty arthritis[J]. Rheumatol Int， 2014， 34（2）： 213-220.
[12] 张晓， 陈玉林， 孙丽荣， 等. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清总脂联素和高分子量脂联素水平的变化[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2013， 29（5）： 363-367.
[13] 武东， 赵金霞， 孙琳， 等. 痛风炎症机制的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志， 2014， 18（2）： 128-130.
[14] Lin W Y， Lung C C， Liu T S， et al. The association of anthropometry indices with gout in Taiwanese men[J]. BMC Endocr Disord， 2013， 13（1）： 1.
[15] 胡程飞. 脂联素及其受体在痛风发病机制中的作用研究[D]. 南充：川北医学院， 2013.
[16] Kaynar K， Kural B V， Ulusoy S， et al. Is there any interaction of resistin and adiponectin levels with protein‐energy wasting among patients with chronic kidney disease[J]. Hemodial Int， 2014， 18（1）： 153-162.
[17] Cronstein B N， Sunkureddi P. Mechanistic aspects of inflammation and clinical management of inflammation in acute gouty arthritis[J]. J Clin Rheumatol， 2013， 19（1）： 19.
[18] Dalbeth N， Lauterio T J， Wolfe H R. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout[J]. Clin Ther， 2014， 36（10）： 1465-1479.