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摘 要：目的： 探讨罗红霉素联合还原型谷胱甘肽对稳定期重度慢性阻塞性肺疾病（ COPD）患者氧化应激的影响。方法： 选取稳定期重度COPD 患者120 例，随机分为罗红霉素组、还原型谷胱甘肽组、罗红霉素联合还原型谷胱甘肽组（联合组）各 40例。比较3 组患者治疗血清超氧化物歧化酶（SOD ）、丙二醛（ MDA）含量、肺功能的变化，急性加重发生率。结果： 联用组治疗后外周血SOD 增加，MDA降低，肺功能FEV1%预计值，FEV1/FVC（%）得到改善，急性加重发生率降低，且较罗红霉素组和还原型谷胱甘肽组变化更明显（P﹤0. 05 ）。 结论： 罗红霉素联合还原型谷胱甘肽能提高重度稳定期COPD患者抗氧化能力，改善肺功能，降低急性加重发生率，控制疾病发展。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；罗红霉素；还原型谷胱甘肽
Abstract：Objective To explore the impact of roxithromycin combined with glutathione on oxidative stress for stable severe chronic obstructive pulmonary disease（COPD） patients. Methods 120 patients with stable severe COPD were randomly divided into the roxithromycin group， the glutathione group ，and the combination group， each of 40 cases.After treatment for 3 months， Plasma SOD， MDA content ， changes in lung function and incidence of acute exacerbation of three groups were compared. Result After treatment， the blood SOD and the lung function in the combined group improved significantly， MDA and the incidence rate of acute exacerbation，pulmonary function FEV1% predicted， FEV1/FVC （%）decreased significantly ， while compared with the roxithromycin group and the glutathione group， （P﹤0. 05）. Conclusion Roxithromycin combined with glutathione can improve the antioxidant ability and the lung function in stable severe COPD patients， decrease the incidence rate of acute exacerbation and control COPD.
Keywords：chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；roxithromycin；glutathione
慢性阻塞性肺疾病（COPD），作为一种可预防与治疗的并以持续气流受限为特征的慢性疾病，近年来的发病率和致死率成逐渐上升趋势，主要累及患者肺脏，同时可以引起全身性的不良效应。引起这类患者肺功能严重下降、生活质量降低甚至死亡主要因素为反复急性加重，治疗时应减少COPD 急性发作，重视患者稳定期的治疗效果[1]。本文主要研究罗红霉素联合GSH对稳定期COPD 患者氧化/ 抗氧化失衡的影响，具体报道见下：
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2012年6月- 2013年8月我院门诊就诊的120例COPD患者，肺功能分级为重度（30%≤FEV1<50%预计值）的稳定期患者。120例患者随机分为罗红霉素组、还原型谷胱甘肽组、联合组（罗红霉素联合谷胱甘肽）各40例。所有患者均无合并严重心血管疾病、严重肝肾功能不全、免疫功能缺陷等疾病；同时排除3月内服用大环内酯类、抗氧化剂等药物患者。3 组患者在年龄、性别、基础病等方面均无显著性差异（P﹥0. 05 ），可比性强。
1. 2 治疗方法 3 组患者均给予氧疗、吸入思力华或/和吸入舒利迭，必要时应用抗生素等常规治疗，罗红霉素组在常规治疗基础上加服罗红霉素片 0.15 qd，还原型谷胱甘肽组加服还原型谷胱甘肽片 0.4 tid，联合组同时加服上述2种药物，所有患者进行为期3月的治疗，并进行为期1年的随访观察。
1. 3 指标观察与检测 （1）清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）检测，所有患者均与治疗前后进行清晨空腹血采集，经过肝素钠的抗凝后，离心去上清，使用MDA、SOD 试剂盒（南京建成生物工程研究所提供）进行MDA、SOD 血清测定。（2）进行肺功能监测：分别于治疗前后对患者， FEV1%预计值以及FEV1 / FVC%进行检测。（3）急性加重次数：统计3组患者随访1年COPD急性加重发生次数。
1. 4 統计学处理 所有数据均采用SPSS 18. 0 软件进行统计处理，计数资料采用卡方检验，计量资料以（X±s）表示，采用t 检验，在P<0.05时差异具有显著性。
2 结 果
2. 1 治疗前后患者SOD 、MDA含量测定 经过为期3月的治疗后，联合组与罗红霉素组、还原型谷胱甘肽组相比，SOD 明显升高，MDA明显降低，差异有统计学意义（P﹤0. 05 ）。见表 1 。 2. 2 治疗前后肺功能指标的变化 进行3个月治疗后，3 组患者肺功能均得到显著改善，而联用组改善为佳（P ﹤0. 05 ）。见表 2 。
2. 3 3组COPD患者急性加重发生率：3组患者随访1年，联合组COPD急性加重发生率为17.5%（7/40），还原型谷胱甘肽组发生率为45%（18/40），罗红霉素组发生率为42.5%（17/40）。3组发生率比较差异有统计学意义。
3 讨论
正常机体内，具有一定范围内动态平衡的氧化/ 抗氧化系统，当这种动态平衡系统在多种刺激因素下而打破后，出现抗氧化剂的下降、氧化剂的上升情况，进而出现氧化应激反应。目前研究表明COPD 患者存在氧化应激增强，氧化/ 抗氧化失衡[2]。SOD作为机体代谢过程中，可以清除氧自由基的清除剂，可以起到有效预防细胞损伤凋亡的作用[3]，SOD清除自由基的能力与机体抗氧化能力成正比； MDA作为一种体内脂质过氧化降解产物，机体所含有的MDA水平与机体氧化损伤水平相一致，研究表明COPD 患者血清出现低水平SOD，高水平血清MDA时对应机体具有氧化/ 抗氧化失衡情况[2]。
GOLD指南建议采用抗副交感神经药物、β2受体激动剂或者皮质类固醇药物进行COPD患者治疗，而这些药物无法改变COPD发病的应激过程，对COPD患者肺脏中的氧化应激对抗， COPD临床过程调控效果不佳[4]，因此需要在COPD治疗方案中结合抗氧化治疗意义重大。
还原性谷胱甘肽 GSH作为人体细胞一种天然的非蛋白三肽，广泛存在于哺乳动物细胞体内，活性形式以还原性形式存在，具有抗氧化作用，可有效保护气道上皮细胞完整性，对人体肺部损伤与炎症起到保护作用。GSH对人体的保护作用主要通过直接结合亲电子反应物的非酶动力系和通过酶催化的酶动力反应过程[5]， 研究[6-7]发现，随着机体GSH水平的提高，机体肺的抗氧化防御系统，抵御氧化应激功能可以得到显著提升。遗憾的是，目前由于GSH的抗氧化作用相对较弱，且会被氧化应激灭活，故单独使用常不能取得满意的治疗效果。而在唐秀光等研究结果表明，大环内酯类抗生素具有独立与抗菌作用的抗炎作用，对体内中性粒细胞、吞噬细胞炎症反应以及致炎因子的形成具有抑制作用，同时具有抑制气道粘液的产生、调节免疫以及氧化/抗氧化失衡的功能，可有效改善患者肺功能、减少分泌物、炎症因子并减轻患者临床症状等[8]，将两种不同类型且均可能具有逆轉氧化应激作用的药物同时运用于COPD的治疗，有可能发挥更好的治疗效果。
本研究结果显示，罗红霉素联合GSH组治疗后，患者肺功能得到显著改善，且较罗红霉素组与还原型谷胱甘肽组改善显著。综上所述，罗红霉素联合GSH能使重度COPD 稳定期患者肺功能改善，减少COPD急性发作次数，其机制可能与提高机体的抗氧化能力有关，值得临床进一步研究。
参考文献：
[1] 刘绍霞，张立英，李金红，等. 还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病急性发作期患者血气指标的影响[J].中国药房，2011，22（24）：2238-2239.
[2] 李建华. 慢性阻塞性肺疾病稳定期的药物治疗进展[J].中国煤炭工业医学杂志， 2012， 15（ 3） ： 465-468.
[3]唐凡林. COPD 患者血清SOD 、LPO 、GSH-PX 含量的变化及临床意义[J]. 临床肺科杂志，2013，18（1）：68 - 69.
[4] 高开波，童勇，冯春.不同剂量还原型谷胱甘肽在急性髓系白血病化疗中对肝功能保护作用的临床观察[J].中国药房，2010，21（24）：2 242.
[5] 许娟、韩浩、张笠，等. 还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氧化应激的影响[J].国际检验医学杂志，2011，32（5）：565
[6] 周文波，聂秀红.稳定期慢性阻塞性肺疾病患者康复治疗氧化应激的随访研究[J].首都医科大学学报，2013，34（4）：615-617
[7] 赵兵，李海明，张华茹.还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病炎性因子影响[J]中国医疗前沿，2010，5（23）：55-56
[8] 唐秀光，陈林，吴相慰，等.谷胱甘肽降低慢性阻塞性肺疾病感染恶化率的疗效探讨[J]. 陕西医学杂志，2009，38（9）：1169-1171.
关键词：慢性阻塞性肺疾病；罗红霉素；还原型谷胱甘肽
Abstract：Objective To explore the impact of roxithromycin combined with glutathione on oxidative stress for stable severe chronic obstructive pulmonary disease（COPD） patients. Methods 120 patients with stable severe COPD were randomly divided into the roxithromycin group， the glutathione group ，and the combination group， each of 40 cases.After treatment for 3 months， Plasma SOD， MDA content ， changes in lung function and incidence of acute exacerbation of three groups were compared. Result After treatment， the blood SOD and the lung function in the combined group improved significantly， MDA and the incidence rate of acute exacerbation，pulmonary function FEV1% predicted， FEV1/FVC （%）decreased significantly ， while compared with the roxithromycin group and the glutathione group， （P﹤0. 05）. Conclusion Roxithromycin combined with glutathione can improve the antioxidant ability and the lung function in stable severe COPD patients， decrease the incidence rate of acute exacerbation and control COPD.
Keywords：chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；roxithromycin；glutathione
慢性阻塞性肺疾病（COPD），作为一种可预防与治疗的并以持续气流受限为特征的慢性疾病，近年来的发病率和致死率成逐渐上升趋势，主要累及患者肺脏，同时可以引起全身性的不良效应。引起这类患者肺功能严重下降、生活质量降低甚至死亡主要因素为反复急性加重，治疗时应减少COPD 急性发作，重视患者稳定期的治疗效果[1]。本文主要研究罗红霉素联合GSH对稳定期COPD 患者氧化/ 抗氧化失衡的影响，具体报道见下：
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2012年6月- 2013年8月我院门诊就诊的120例COPD患者，肺功能分级为重度（30%≤FEV1<50%预计值）的稳定期患者。120例患者随机分为罗红霉素组、还原型谷胱甘肽组、联合组（罗红霉素联合谷胱甘肽）各40例。所有患者均无合并严重心血管疾病、严重肝肾功能不全、免疫功能缺陷等疾病；同时排除3月内服用大环内酯类、抗氧化剂等药物患者。3 组患者在年龄、性别、基础病等方面均无显著性差异（P﹥0. 05 ），可比性强。
1. 2 治疗方法 3 组患者均给予氧疗、吸入思力华或/和吸入舒利迭，必要时应用抗生素等常规治疗，罗红霉素组在常规治疗基础上加服罗红霉素片 0.15 qd，还原型谷胱甘肽组加服还原型谷胱甘肽片 0.4 tid，联合组同时加服上述2种药物，所有患者进行为期3月的治疗，并进行为期1年的随访观察。
1. 3 指标观察与检测 （1）清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）检测，所有患者均与治疗前后进行清晨空腹血采集，经过肝素钠的抗凝后，离心去上清，使用MDA、SOD 试剂盒（南京建成生物工程研究所提供）进行MDA、SOD 血清测定。（2）进行肺功能监测：分别于治疗前后对患者， FEV1%预计值以及FEV1 / FVC%进行检测。（3）急性加重次数：统计3组患者随访1年COPD急性加重发生次数。
1. 4 統计学处理 所有数据均采用SPSS 18. 0 软件进行统计处理，计数资料采用卡方检验，计量资料以（X±s）表示，采用t 检验，在P<0.05时差异具有显著性。
2 结 果
2. 1 治疗前后患者SOD 、MDA含量测定 经过为期3月的治疗后，联合组与罗红霉素组、还原型谷胱甘肽组相比，SOD 明显升高，MDA明显降低，差异有统计学意义（P﹤0. 05 ）。见表 1 。 2. 2 治疗前后肺功能指标的变化 进行3个月治疗后，3 组患者肺功能均得到显著改善，而联用组改善为佳（P ﹤0. 05 ）。见表 2 。
2. 3 3组COPD患者急性加重发生率：3组患者随访1年，联合组COPD急性加重发生率为17.5%（7/40），还原型谷胱甘肽组发生率为45%（18/40），罗红霉素组发生率为42.5%（17/40）。3组发生率比较差异有统计学意义。
3 讨论
正常机体内，具有一定范围内动态平衡的氧化/ 抗氧化系统，当这种动态平衡系统在多种刺激因素下而打破后，出现抗氧化剂的下降、氧化剂的上升情况，进而出现氧化应激反应。目前研究表明COPD 患者存在氧化应激增强，氧化/ 抗氧化失衡[2]。SOD作为机体代谢过程中，可以清除氧自由基的清除剂，可以起到有效预防细胞损伤凋亡的作用[3]，SOD清除自由基的能力与机体抗氧化能力成正比； MDA作为一种体内脂质过氧化降解产物，机体所含有的MDA水平与机体氧化损伤水平相一致，研究表明COPD 患者血清出现低水平SOD，高水平血清MDA时对应机体具有氧化/ 抗氧化失衡情况[2]。
GOLD指南建议采用抗副交感神经药物、β2受体激动剂或者皮质类固醇药物进行COPD患者治疗，而这些药物无法改变COPD发病的应激过程，对COPD患者肺脏中的氧化应激对抗， COPD临床过程调控效果不佳[4]，因此需要在COPD治疗方案中结合抗氧化治疗意义重大。
还原性谷胱甘肽 GSH作为人体细胞一种天然的非蛋白三肽，广泛存在于哺乳动物细胞体内，活性形式以还原性形式存在，具有抗氧化作用，可有效保护气道上皮细胞完整性，对人体肺部损伤与炎症起到保护作用。GSH对人体的保护作用主要通过直接结合亲电子反应物的非酶动力系和通过酶催化的酶动力反应过程[5]， 研究[6-7]发现，随着机体GSH水平的提高，机体肺的抗氧化防御系统，抵御氧化应激功能可以得到显著提升。遗憾的是，目前由于GSH的抗氧化作用相对较弱，且会被氧化应激灭活，故单独使用常不能取得满意的治疗效果。而在唐秀光等研究结果表明，大环内酯类抗生素具有独立与抗菌作用的抗炎作用，对体内中性粒细胞、吞噬细胞炎症反应以及致炎因子的形成具有抑制作用，同时具有抑制气道粘液的产生、调节免疫以及氧化/抗氧化失衡的功能，可有效改善患者肺功能、减少分泌物、炎症因子并减轻患者临床症状等[8]，将两种不同类型且均可能具有逆轉氧化应激作用的药物同时运用于COPD的治疗，有可能发挥更好的治疗效果。
本研究结果显示，罗红霉素联合GSH组治疗后，患者肺功能得到显著改善，且较罗红霉素组与还原型谷胱甘肽组改善显著。综上所述，罗红霉素联合GSH能使重度COPD 稳定期患者肺功能改善，减少COPD急性发作次数，其机制可能与提高机体的抗氧化能力有关，值得临床进一步研究。
参考文献：
[1] 刘绍霞，张立英，李金红，等. 还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病急性发作期患者血气指标的影响[J].中国药房，2011，22（24）：2238-2239.
[2] 李建华. 慢性阻塞性肺疾病稳定期的药物治疗进展[J].中国煤炭工业医学杂志， 2012， 15（ 3） ： 465-468.
[3]唐凡林. COPD 患者血清SOD 、LPO 、GSH-PX 含量的变化及临床意义[J]. 临床肺科杂志，2013，18（1）：68 - 69.
[4] 高开波，童勇，冯春.不同剂量还原型谷胱甘肽在急性髓系白血病化疗中对肝功能保护作用的临床观察[J].中国药房，2010，21（24）：2 242.
[5] 许娟、韩浩、张笠，等. 还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氧化应激的影响[J].国际检验医学杂志，2011，32（5）：565
[6] 周文波，聂秀红.稳定期慢性阻塞性肺疾病患者康复治疗氧化应激的随访研究[J].首都医科大学学报，2013，34（4）：615-617
[7] 赵兵，李海明，张华茹.还原型谷胱甘肽对慢性阻塞性肺疾病炎性因子影响[J]中国医疗前沿，2010，5（23）：55-56
[8] 唐秀光，陈林，吴相慰，等.谷胱甘肽降低慢性阻塞性肺疾病感染恶化率的疗效探讨[J]. 陕西医学杂志，2009，38（9）：1169-1171.