Tmem74 Regulates Anxiety-Like Behavior through HCN1 Channels in BLA Neurons

来源 :神经药理学报 | 被引量 : 0次 | 上传用户:teachme
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Objective:Anxiety disorders are the most prevalent psychiatric disorders,but their pathogenic mechanism remains poorly understood. TMEM74 is an autophagosomeand lysosome-associated protein,which overexpression of TMEM74 protein induces autophagy,whereas its knockdown hampers autophagy. RNA expression of TMEM74 is expressed at especially high levels in human brain tissue. Thus,understanding the function of TMEM74 in the brain might have profound implications for the treatment of mental illness. Methods and Results:TMEM74 was decreased in the serum of patients with anxiety and the basolateral amygdaloid nucleus(BLA) in chronic stress mice through western blot analysis. Furthermore,genetic deletion of Tmem74 or selective knockdown of Tmem74 in BLA pyramidal neurons resulted in anxiety-like behaviors in mice. Whole-cell recordings in BLA pyramidal neurons revealed lower hyperpolarization-activated cation current(Ih) and greater input resistance and excitability in Tmem74-/-neurons than in wild-type neurons. Accordingly,surface expression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated 1(HCN1) channels was also lower in the BLA of Tmem74-/-mice. The Ih current blocker ZD7288 mimicked these effects in BLA pyramidal neurons in wild-type mice but not in Tmem74-/-mice. Consistent with the improvement in anxiety-like behaviors,Tmem74 overexpression restored HCN1 channel trafficking and pyramidal neuron excitability in the BLA of Tmem74-/-and chronic stress mice. Mechanistically,we demonstrate that interactions between Tmem74 and HCN1 are physiologically relevant and that transmembrane domain 1(TM1) is essential for the cellular membrane localization of Tmem74 to enhance Ih. Together. Conclusion:our findings suggest that Tmem74 coupling with HCN1 acts as a critical component in the pathophysiology of anxiety and provide new insights into therapeutic interventions for anxiety.
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