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【摘要】目的探讨双歧杆菌四联活菌片治疗非酒精性脂肪肝疗效分析。方法选择2012年1月至2015年1月在该院门诊就诊的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者60例随机分为2组，A组采用常规方法治疗非酒精性脂肪肝48周，B组在常规方法治疗非酒精性脂肪肝基础上加用双歧杆菌四联活菌片3粒/次日3次口服48周，观察2组治疗前后肝功能指标、体质量指数（body mass index，BMI）、腰围、胆固醇及甘油三酯指标及CT下肝脏形态学变化情況。结果 B组在治疗后的上述各项指标均明显低于A组，差异具有统计学意义。结论双歧杆菌四联活菌片治疗非酒精性脂肪肝作用明显，具有重要的临床实践意义。
【关键词】脂肪肝；非酒精性；双歧杆菌；治疗
[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2018）02-013-02
随着国人生活水平的不断提高，非酒精性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率在我国正在迅猛增长，已成为富裕地区第一大慢性肝病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。据报道在10年内，NASH患者肝硬化发病率约为15%～25%，最终死于肝病的约30%～4M%[2-3]，因此NAFLD的治疗愈来愈受到临床工作者的重视。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）与肠道菌群失调之间的关系也逐渐被大家所重视[4]，因此本研究通过在常规治疗基础上加用双歧杆菌四联活菌片口服48周，观察其对非酒精性脂肪肝的治疗疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012-2015年在我院门诊就诊的患者共60例非酒精性脂肪肝患者，诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[5]。排除标准：（1）年龄>55岁，妊娠或哺乳期妇女；（2）有造成活动性肝病的其他原因，包括：合并HAV、HCV、HDV、HEV，自身免疫性肝病，酒精及药物性肝损伤；（3）确诊为肝硬化或肝癌；（4）有失代偿肝病的临床表现；（5）有心、脑、肺、肾等严重疾患。
1.2 方法
将入选患者随机分为A、B两组，A组30例，其中男19例，女11例；B组30例，其中男21例，女9例，两组临床基本资料比较差异无显著性，具有可比性（见表1），考虑到脂肪肝严重程度不同可对治疗结果产生影响，因此在治疗前对患者肝/脾CT比值进行比较，并排除肝朋卑CT比值>1重度脂肪肝患者以减少研究结果误差。A组采用健康宣传教育、改变生活方式、控制体重，减少腰围的常规方法（具体参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[5]）治疗48周，对于在治疗前和治疗过程中存在肝功能异常者给予常规加用多烯磷脂酞胆碱联合甘草酸二胺肠溶胶囊保肝抗炎治疗，B组在上述常规治疗基础上加用双歧杆菌四联活菌片3粒/次，3/日口服治疗（购自杭州龙达新科生物制药有限公司），疗程48周，比较两组患者治疗前后肝功能、体质量指数（bodymass index，BMl）、腰围、胆固醇、甘油三醋指标变化和肝/脾CT比值情况。
1.3 生化检查采用全自动生物化学分析仪（购自美国贝克曼公司）
SPSS 17.0统计，每两组间均数差异的比较用t检验，计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基本临床资料 2组病人治疗前性别、年龄、ALT、AST平均水平和甘油三醋（TG）、胆固醇（TG）、体质量指数（BMI）、腰围及肝/脾CT比值等基本资料比较无统计学差异，具有可比性（见表1和表2）。
2.2 两组患者治疗48周时的疗效比较A组患者在治疗48周后其血脂、BMI及腰围的情况得到明显改善，且其差异具有统计学意义；但常规治疗并未能在肝脏形态学上看到明显改善，虽然肝/脾CT值较治疗前有所下降，但差异无统计学意义，见表3。而B组患者在治疗48周后其血脂、BMI及腰围变化情况无论是与B组治疗前相比还是与A组患者治疗后相比，均有明显下降，且都具有统计学意义（P<0.05），并且在表中可见B组患者经治疗后肝/脾CT值下降明显，提示患者肝脏脂肪化程度也有明显减轻；ALT/AST复常率也明显优于A组，见表3和表4。
3 讨论
随着我国国人生活水平的逐渐提高，NAFLD的发病率在逐年上升，在众多致病因素中，小肠细菌过度生长、细菌移位、肠黏膜通透性改变等所致的肠源性内毒素血症在NASH的发病中起着重要的作用，NAFLD与肠道菌群失调之间的关系也逐渐被大家所重视[4，6]，但对于可否通过加用药物调节肠道微生物环境进而改善脂肪肝程度则报道较少。因此本研究在常规治疗方法基础上联合双歧杆菌四联活菌片来治疗NAFLD，观察其治疗效果。在我国指南中明确指出NAFLD与代谢综合征密切相关[5]，国内外众多学者[7-8]也纷纷提示可通过改善血脂、血糖水平及缩小腰围等措施来改善肝脏脂肪化程度，Jillian Kallman[9]研究发现降低BMI可减轻NAFLD合并肝炎的病死率，因此本研究通过对治疗前后血脂、BMI、腰围等指标的观察来进一步预测用药后肝脏脂肪化改善程度。
本研究发现，A组患者经过常规治疗后，其血脂、BMI、腰围水平均能得到有效控制，且治疗前后差异具有统计学意义，这也进一步证实了可通过纠正代谢综合征来起到治疗脂肪肝目的，这一结论与我国指南相符；但是在研究中发现，经过常规治疗，肝/脾CT比值无明显好转，治疗前后相比t值为1.671，P值>0.05，提示单纯通过常规治疗不能完全有效控制肝脏脂肪化。因此本研究在常规治疗的基础上加用了双歧杆菌四联活菌片来调节肠道菌群，通过进一步改善肠道微可行性。经过常规治疗加用双歧杆菌四联活菌片治疗48周后，患者不单血脂、BMI、腰围水平得到了很好的控制，且尤为关键的是肝用卑CT值在治疗后较治疗前有了很大程度的下降，并且与A组月刊卑CT下降翟变相比，明显凸显其优越性（P<0.05，差异有统训学意义）。分析其可能机制为：侧封l菌四联活菌片可通过调节肠道微生物环境来减少肠源性内毒素血症对肝细胞的再次打击损伤，调控禁食诱导脂肪因子（fasting induced adipose factor，Fiaf）的表达，干扰TNF-α和IL-1、IL-6的受体α、βmBNA的布鑫等多种途径来影响胆汁酸和胆碱、脂肪代谢，以及减轻氧自由基的释放来减少肝压瑚旨肪变的发生和改善肝朋脂肪变程度[10-15]，因此我们提出在临床上可通过加用双歧杆菌四联活菌片来达到改善胭桩脂肛讹目的，这也为我们临床匕技一步治疗非酒倩幽旨肪肝提供了新的临床思路。 本研究不足之处在于研究时间短，且本研究病例数较少，还需要更多病例和更长期的临床观察进一步研究，且未能对肝脏进行穿刺活检进一步观察其病理学变化情况，作者将针对这些不足开展进一步研究。
参考文献：
[1]徐亮，宓余强.非酒精性脂肪肝的药物治疗进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2015，9（20）：3666-3670.
[2]Farrell GC，Lamer CZ.Nonalcohofic fatty liver disease：fromsteatosis tocirrhosis[J].Hepatology，2（N）6，43（2 Suppl 1）：S99-5112.
[3]De Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：thenristgradually clears[]].J Hepato1，2008，48 Suppl 1：S104-S112.
[4]Abu-shanab A， Quigley EM.The role Of the gut microbiotain non-alcoholic fatty liver disease[J].Nat Rev GastroenterolHepatol，2010，7（12）：691-701.
[5]中華医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修仃版）[J].中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.
[6]Vanni E， Bugianesi E.The gut-liver axis in nonalcoholic fatty liverdisease：another pathway to insulin resistance[J].Hepato10gy， 2009，49（6）：1791-1793.
[7]Yuan-Lung Cheng，Yuan jen Wang，Wei-Yu Kao，elal.nverse association between hepatitis B virus infection and fatty liverdisease：alarge-scale study in populations seeking for check-up[J].PloSone，2013，8（8）：72049.
[8]Xi jin，Yi-peng Chen，Yi-da Yang.Association betweenhepatic steatosis and entecavir treatment failure in Chinese patientswith chronic hepatitis B[J].PloS one，2012，7（3）：34198.
[9]Jillian Kallman，Ragini，Srivastava，et al.Comparison of activitylevel among patients with chronic liver disease[J].Disability andrehabilitation，2013，35（11）：907-912
[10]Mei L，Tang Y，Li M，et al.Co-Administration ofCholesterol-Lowering Probiotus and Anthraquinone from Cassia obtusifoliaL.AmehorateNon-Alcoholic Fatty Liver[J].Plos One， 2015，10（9）：138078.
[11]Xin J，Zeng D，Wang H，et al.Preventingnon-alcoholic fatty liverdisease through Lactobacillus johnsonii BS15 by attenuating inflammation andmitochondnal injury and improving gut environment in obese mice.[J].ApplMicrobiol Biotechno12014，98（15）：6817-6829.
[12]朱琳，沈锡中.肠道微生物在非酒精性脂肪肝发生发展中的作用机制[J].中华消化病与影像杂志，2014， 4（6）：29-32.
【关键词】脂肪肝；非酒精性；双歧杆菌；治疗
[中图分类号]R4 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2018）02-013-02
随着国人生活水平的不断提高，非酒精性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率在我国正在迅猛增长，已成为富裕地区第一大慢性肝病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1]。据报道在10年内，NASH患者肝硬化发病率约为15%～25%，最终死于肝病的约30%～4M%[2-3]，因此NAFLD的治疗愈来愈受到临床工作者的重视。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）与肠道菌群失调之间的关系也逐渐被大家所重视[4]，因此本研究通过在常规治疗基础上加用双歧杆菌四联活菌片口服48周，观察其对非酒精性脂肪肝的治疗疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012-2015年在我院门诊就诊的患者共60例非酒精性脂肪肝患者，诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[5]。排除标准：（1）年龄>55岁，妊娠或哺乳期妇女；（2）有造成活动性肝病的其他原因，包括：合并HAV、HCV、HDV、HEV，自身免疫性肝病，酒精及药物性肝损伤；（3）确诊为肝硬化或肝癌；（4）有失代偿肝病的临床表现；（5）有心、脑、肺、肾等严重疾患。
1.2 方法
将入选患者随机分为A、B两组，A组30例，其中男19例，女11例；B组30例，其中男21例，女9例，两组临床基本资料比较差异无显著性，具有可比性（见表1），考虑到脂肪肝严重程度不同可对治疗结果产生影响，因此在治疗前对患者肝/脾CT比值进行比较，并排除肝朋卑CT比值>1重度脂肪肝患者以减少研究结果误差。A组采用健康宣传教育、改变生活方式、控制体重，减少腰围的常规方法（具体参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[5]）治疗48周，对于在治疗前和治疗过程中存在肝功能异常者给予常规加用多烯磷脂酞胆碱联合甘草酸二胺肠溶胶囊保肝抗炎治疗，B组在上述常规治疗基础上加用双歧杆菌四联活菌片3粒/次，3/日口服治疗（购自杭州龙达新科生物制药有限公司），疗程48周，比较两组患者治疗前后肝功能、体质量指数（bodymass index，BMl）、腰围、胆固醇、甘油三醋指标变化和肝/脾CT比值情况。
1.3 生化检查采用全自动生物化学分析仪（购自美国贝克曼公司）
SPSS 17.0统计，每两组间均数差异的比较用t检验，计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基本临床资料 2组病人治疗前性别、年龄、ALT、AST平均水平和甘油三醋（TG）、胆固醇（TG）、体质量指数（BMI）、腰围及肝/脾CT比值等基本资料比较无统计学差异，具有可比性（见表1和表2）。
2.2 两组患者治疗48周时的疗效比较A组患者在治疗48周后其血脂、BMI及腰围的情况得到明显改善，且其差异具有统计学意义；但常规治疗并未能在肝脏形态学上看到明显改善，虽然肝/脾CT值较治疗前有所下降，但差异无统计学意义，见表3。而B组患者在治疗48周后其血脂、BMI及腰围变化情况无论是与B组治疗前相比还是与A组患者治疗后相比，均有明显下降，且都具有统计学意义（P<0.05），并且在表中可见B组患者经治疗后肝/脾CT值下降明显，提示患者肝脏脂肪化程度也有明显减轻；ALT/AST复常率也明显优于A组，见表3和表4。
3 讨论
随着我国国人生活水平的逐渐提高，NAFLD的发病率在逐年上升，在众多致病因素中，小肠细菌过度生长、细菌移位、肠黏膜通透性改变等所致的肠源性内毒素血症在NASH的发病中起着重要的作用，NAFLD与肠道菌群失调之间的关系也逐渐被大家所重视[4，6]，但对于可否通过加用药物调节肠道微生物环境进而改善脂肪肝程度则报道较少。因此本研究在常规治疗方法基础上联合双歧杆菌四联活菌片来治疗NAFLD，观察其治疗效果。在我国指南中明确指出NAFLD与代谢综合征密切相关[5]，国内外众多学者[7-8]也纷纷提示可通过改善血脂、血糖水平及缩小腰围等措施来改善肝脏脂肪化程度，Jillian Kallman[9]研究发现降低BMI可减轻NAFLD合并肝炎的病死率，因此本研究通过对治疗前后血脂、BMI、腰围等指标的观察来进一步预测用药后肝脏脂肪化改善程度。
本研究发现，A组患者经过常规治疗后，其血脂、BMI、腰围水平均能得到有效控制，且治疗前后差异具有统计学意义，这也进一步证实了可通过纠正代谢综合征来起到治疗脂肪肝目的，这一结论与我国指南相符；但是在研究中发现，经过常规治疗，肝/脾CT比值无明显好转，治疗前后相比t值为1.671，P值>0.05，提示单纯通过常规治疗不能完全有效控制肝脏脂肪化。因此本研究在常规治疗的基础上加用了双歧杆菌四联活菌片来调节肠道菌群，通过进一步改善肠道微可行性。经过常规治疗加用双歧杆菌四联活菌片治疗48周后，患者不单血脂、BMI、腰围水平得到了很好的控制，且尤为关键的是肝用卑CT值在治疗后较治疗前有了很大程度的下降，并且与A组月刊卑CT下降翟变相比，明显凸显其优越性（P<0.05，差异有统训学意义）。分析其可能机制为：侧封l菌四联活菌片可通过调节肠道微生物环境来减少肠源性内毒素血症对肝细胞的再次打击损伤，调控禁食诱导脂肪因子（fasting induced adipose factor，Fiaf）的表达，干扰TNF-α和IL-1、IL-6的受体α、βmBNA的布鑫等多种途径来影响胆汁酸和胆碱、脂肪代谢，以及减轻氧自由基的释放来减少肝压瑚旨肪变的发生和改善肝朋脂肪变程度[10-15]，因此我们提出在临床上可通过加用双歧杆菌四联活菌片来达到改善胭桩脂肛讹目的，这也为我们临床匕技一步治疗非酒倩幽旨肪肝提供了新的临床思路。 本研究不足之处在于研究时间短，且本研究病例数较少，还需要更多病例和更长期的临床观察进一步研究，且未能对肝脏进行穿刺活检进一步观察其病理学变化情况，作者将针对这些不足开展进一步研究。
参考文献：
[1]徐亮，宓余强.非酒精性脂肪肝的药物治疗进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2015，9（20）：3666-3670.
[2]Farrell GC，Lamer CZ.Nonalcohofic fatty liver disease：fromsteatosis tocirrhosis[J].Hepatology，2（N）6，43（2 Suppl 1）：S99-5112.
[3]De Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：thenristgradually clears[]].J Hepato1，2008，48 Suppl 1：S104-S112.
[4]Abu-shanab A， Quigley EM.The role Of the gut microbiotain non-alcoholic fatty liver disease[J].Nat Rev GastroenterolHepatol，2010，7（12）：691-701.
[5]中華医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修仃版）[J].中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163-166.
[6]Vanni E， Bugianesi E.The gut-liver axis in nonalcoholic fatty liverdisease：another pathway to insulin resistance[J].Hepato10gy， 2009，49（6）：1791-1793.
[7]Yuan-Lung Cheng，Yuan jen Wang，Wei-Yu Kao，elal.nverse association between hepatitis B virus infection and fatty liverdisease：alarge-scale study in populations seeking for check-up[J].PloSone，2013，8（8）：72049.
[8]Xi jin，Yi-peng Chen，Yi-da Yang.Association betweenhepatic steatosis and entecavir treatment failure in Chinese patientswith chronic hepatitis B[J].PloS one，2012，7（3）：34198.
[9]Jillian Kallman，Ragini，Srivastava，et al.Comparison of activitylevel among patients with chronic liver disease[J].Disability andrehabilitation，2013，35（11）：907-912
[10]Mei L，Tang Y，Li M，et al.Co-Administration ofCholesterol-Lowering Probiotus and Anthraquinone from Cassia obtusifoliaL.AmehorateNon-Alcoholic Fatty Liver[J].Plos One， 2015，10（9）：138078.
[11]Xin J，Zeng D，Wang H，et al.Preventingnon-alcoholic fatty liverdisease through Lactobacillus johnsonii BS15 by attenuating inflammation andmitochondnal injury and improving gut environment in obese mice.[J].ApplMicrobiol Biotechno12014，98（15）：6817-6829.
[12]朱琳，沈锡中.肠道微生物在非酒精性脂肪肝发生发展中的作用机制[J].中华消化病与影像杂志，2014， 4（6）：29-32.