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【摘 要】目的:探讨乌头汤联合西药治疗类风濕关节炎的临床疗效,为其临床治疗及研究提供参考及循证医学支持。方法:计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WANFANG DATA)、维普(VIP)、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库,选取以乌头汤及其联合疗法治疗类风湿关节炎临床随机对照试验,检索时间为建库至2018年6月。由2名研究员独立筛选文献,提取文献资料及评估偏倚风险,并采用RevMan 5.3软件对数据进行分析。结果:共纳入11篇随机对照试验文献,总样本量为890例,其中试验组448例,对照组442例。Meta分析结果显示:乌头汤联合西药能提高疗效(RR = 1.31,95%CI = [1.21,1.41],P < 0.000 01),且乌头汤联合西药在红细胞沉降率(WMD = -1.08,95%CI =[-1.45,-0.70],P < 0.000 1)、C-反应蛋白(WMD = -1.23,95%CI = [-1.89,-0.58],P = 0.000 2)、类风湿因子(WMD = -13.76,95%CI =[-24.32,-3.19],P = 0.01)等指标改善方面均优于常规西药。纳入的文献有8篇提及不良反应。结论:乌头汤联合西药治疗类风湿关节炎可以进一步提高临床疗效,但由于纳入研究样本量小且质量较低,仍需要高质量、大样本的随机对照试验加以证实。
【关键词】 关节炎,类风湿;乌头汤;Meta分析
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)为自身免疫性疾病,以侵蚀性、对称性关节炎受累为主要特征表现,致残率较高[1]。目前尚无理想药物能完全治愈RA,西医学以缓解临床症状、控制病情进展为治疗原则,并不能阻止关节破坏、畸形等[2]。常用药物为非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素等,副作用大,而生物制剂昂贵,患者一般无力承担。根据RA临床特征,属中医学“痹证”范畴,又称“鹤膝风”“历节风”等。中医治疗本病已有逾千年的历史,其中治疗寒湿痹证经典方乌头汤出自《金匮要略》[3],原文曰:“病历节,不可屈伸,疼痛。”临床使用广泛,能迅速缓解RA患者症状,作用持久[4-5]。
虽然临床上已有较多研究表明乌头汤对RA疗效可观,但目前尚无高级别证据证实乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性,为此,笔者收集国内关于乌头汤联合西药治疗RA的随机对照试验(RCT),将按照国际Cochrane协作网的系统评价方法,对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WANFANG DATA)、维普(VIP)、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库,搜集乌头汤联合常规西药治疗RA的RCT文献。中文检索词为“乌头汤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎””随机对照试验”等,英文检索词为“rheumatoid arthritis”“Wutou Decoction”“RCT”“randomized controlled trial”等。
1.2 纳入标准 ①文献类型:乌头汤联合西药治疗RA的RCT文献;②研究对象:符合RA诊断标准,不限某一年分类标准;③结局指标:主要指标为总有效率,次要指标为红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、晨僵时间、类风湿因子(RF)等。
1.3 排除标准 ①非临床RCT文献,如动物实验、机制研究、个案报道、专家经验、综述等;②实验数据无法提取;③同一试验或数据重复发表的文献;④试验组为多种中西医治疗结合,无法判定疗效为乌头汤的文献。
1.4 文献的方法学质量评价 由2名研究员各自独立阅读后,按上述纳入标准与排除标准筛选判断是否纳入本次研究。资料提取应用Excel软件整理,交叉核查,当有意见发生分歧时,请第3位研究者共同协助评定。质量评价采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险工具中的5条质量评价标准进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3对纳入的文献进行分析,二分类数据(有效率)使用危险度(RR)作为效应量,连续性变量(ESR、CRP、晨僵时间、RF)使用标准化均数差描述。二分类数据、连续性变量数据均以95%置信区间(CI)表示,以P < 0.05为差异有统计学意义。异质性检验:当I2≤50%时表示不存在异质性或异质性较小,使用固定效应模型分析,I2 > 50%时提示研究结果存在异质性,进行亚组分析,找出可能导致异质性的原因。绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果 共检索到相关文献690篇,
经筛选流程剔除后,纳入研究文献11篇[6-16],共计890例患者。
2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究文献的质量评价 对11篇文献进行Jadad评分[17],结果提示,文献质量评分为1~2分,均为低质量文献。纳入研究文献的质量评价见表2。
2.4 纳入研究文献的偏倚风险评价 使用RevMan 5.3中的RCT偏倚风险评估模块对11篇文献进行偏倚风险评价,其中3篇文献[6,10,13]提到具体的随机方法,但2篇文献[6.13]的随机方法存在可控性,考虑高偏倚风险,其余研究仅提及随机分配,未明确指出随机方法,偏倚风险不明确。所有文献均未提及分配隐藏方法、研究描述设盲以及失访,仅1篇文献[16]指出退出人数,总体文献质量不高。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 2组患者总有效率比较 11篇文献[6-16]以总有效率为结局指标,共纳入890例患者,其中试验组448例,对照组442例。对上述11篇文献进行Meta分析,提示各研究间不存在异质性(P = 0.94,I2 = 0%),应用固定效应模型合并数据。结果表明,两种干预措施治疗RA总有效率比较,差异有统计学意义(RR = 1.31,95%CI =[1.21,1.41],P < 0.000 01)。漏斗图显示纳入总有效率比较的文献分布较对称。说明发表偏倚较小,提示乌头汤联合西药治疗RA的疗效优于单纯西药治疗。 2.5.2 2组患者ESR比较 共有5篇文献[6-7,10-11,13]可以對ESR进行合并分析,共纳入428例患者,其中试验组214例,对照组214例。纳入研究有异质性(P = 0.01,I2 = 69%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -1.08,95%CI =[-1.45,-0.70],P < 0.000 1),差异有统计学意义,说明以ESR为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.3 2组患者CRP比较 共有5篇文献[6-7,10-11,13]可以对CRP进行合并分析,共纳入428例患者,其中试验组214例,对照组214例。纳入研究有异质性(P < 0.000 01,I2 = 69%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -1.23,95%CI =[-1.89,-0.58],P = 0.000 2),差异有统计学意义,说明以CRP为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.4 2组患者RF比较 共有4篇文献[6,10-11,13]可以对RF进行合并分析,共纳入328例患者,其中试验组164例,对照组164例。纳入研究有异质性(P < 0.000 01,I2 = 91%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -13.76,95%CI = [-24.32,-3.19],P = 0.01),差异有统计学意义,说明试验组改善RF的疗效优于对照组。
2.6 安全性分析 共有2篇文献[12-13]描述了不良反应,均以消化道反应为主,一般程度较轻,无特殊不良反应,可以看出乌头汤配合西药能显著降低西药的不良反应,特别是消化道反应。但是本研究纳入的样本量太少,今后尚待临床上进一步研究和验证其安全性及机制。
3 讨 论
本文对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行了系统评价,证实了常规西药联合乌头汤治疗RA在总有效率,临床症状如ESR、CRP、RF等方面的改善均优于常规西药治疗。同时,从不良反应发生率来看,乌头汤联用西药,其不良反应,特别是消化道反应降低。由此说明,两者联用方案在治疗RA上具有一定的优势。但本研究仍存在一定的局限性,纳入文献仅11篇,样本量不大,使本次评价的推广价值受到一定限制,且数据结果均为已发表的阳性结果,阴性结果的相关文献并未收集到;本研究数据在选择、实施、测量、失访等方面都存在有偏倚的可能性。另外,中医RCT报告应参照中医药临床RCT报告规范(CONSORT for TCM)[18]写作,提高质量。
综上所述,乌头汤联合常规西药治疗RA在临床上值得推广应用,由于本系统评价原始报告质量较低,纳入病例较少,目前掌握的证据还不足以得出乌头汤治疗RA的临床疗效十分确切的结论,今后还需更大样本,高质量,多中心,长期随访,设计严格的RCT加以验证。
4 参考文献
[1] TAKEUCHI T.Treatment of rheumatoid arthritis with biological Agents-as a typical and common immune-mediated inflammatory disease[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci,2017,93(8):600-608.
[2] 周珍妮,李芳,黄德益,等.类风湿关节炎患者223例共病现象的临床特征及其相关因素分析[J].中国全科医学,2017,20(18):2201-2207.
[3] 林洁,陈俊,付长龙,等.乌头汤治疗骨关节炎的系统评价[J].风湿病与关节炎,2017,6(5):35-38,50.
[4] 马顾全,刘晏,汪悦.汪悦教授运用经方治疗类风湿关节炎经验撷萃[J].风湿病与关节炎,2016,5(7):30-33.
[5] 王涛,林静,狄舒男,等.乌头汤及其拆方对116例寒湿型类风湿性关节炎临床疗效观察[J].时珍国医国药,2016,27(1):145-146.
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[9] 刘晓明.乌头汤联合来氟米特治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的临床观察[J].中国农村卫生,2015(4):20-21.
[10] 陈书文.99Tc-MDP联合乌头汤加味治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国医药导刊,2015,17(2):161-162.
[11] 魏红涛,郭会卿.乌头合剂治疗类风湿性关节炎26例[J].中国民族民间医药,2017,26(5):95-96.
[12] 李艳梅.乌头汤加味对46例类风湿性关节炎患者的疗效及护理分析[J].中国实用医药,2013,8(31):226-227.
[13] 黄子冬,黄崇平.乌头汤加味配合云克治疗类风湿性关节炎的疗效分析[J].中国现代医生,2012,50(25):114-115.
[14] 魏淑凤,梁丽娜,李秀峰,等.乌头汤加味治疗类风湿关节炎疗效研究[J].中国医药导刊,2012,14(1):161,174.
[15] 张洪.中西医结合治疗类风湿性关节炎40例[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(24):38.
[16] 何守再,夏世念.中西医结合治疗类风湿性关节炎78例[J].临床合理用药杂志,2009,2(3):54-55.
[17] COHEN D,SAVINO P,STERN NB,et al.Botulinum injection therapy for blepharospasm:a review and repoet of 75 patients[J].Clin Neuropharmacol,1986,9(5):415-429.
[18] 吴泰相,李幼平,卞兆祥,等.中医药临床随机对照试验报告规范(征求意见稿)[J].中国循证医学杂志,2007,7(8):601.
【关键词】 关节炎,类风湿;乌头汤;Meta分析
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)为自身免疫性疾病,以侵蚀性、对称性关节炎受累为主要特征表现,致残率较高[1]。目前尚无理想药物能完全治愈RA,西医学以缓解临床症状、控制病情进展为治疗原则,并不能阻止关节破坏、畸形等[2]。常用药物为非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素等,副作用大,而生物制剂昂贵,患者一般无力承担。根据RA临床特征,属中医学“痹证”范畴,又称“鹤膝风”“历节风”等。中医治疗本病已有逾千年的历史,其中治疗寒湿痹证经典方乌头汤出自《金匮要略》[3],原文曰:“病历节,不可屈伸,疼痛。”临床使用广泛,能迅速缓解RA患者症状,作用持久[4-5]。
虽然临床上已有较多研究表明乌头汤对RA疗效可观,但目前尚无高级别证据证实乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性,为此,笔者收集国内关于乌头汤联合西药治疗RA的随机对照试验(RCT),将按照国际Cochrane协作网的系统评价方法,对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WANFANG DATA)、维普(VIP)、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库,搜集乌头汤联合常规西药治疗RA的RCT文献。中文检索词为“乌头汤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎””随机对照试验”等,英文检索词为“rheumatoid arthritis”“Wutou Decoction”“RCT”“randomized controlled trial”等。
1.2 纳入标准 ①文献类型:乌头汤联合西药治疗RA的RCT文献;②研究对象:符合RA诊断标准,不限某一年分类标准;③结局指标:主要指标为总有效率,次要指标为红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、晨僵时间、类风湿因子(RF)等。
1.3 排除标准 ①非临床RCT文献,如动物实验、机制研究、个案报道、专家经验、综述等;②实验数据无法提取;③同一试验或数据重复发表的文献;④试验组为多种中西医治疗结合,无法判定疗效为乌头汤的文献。
1.4 文献的方法学质量评价 由2名研究员各自独立阅读后,按上述纳入标准与排除标准筛选判断是否纳入本次研究。资料提取应用Excel软件整理,交叉核查,当有意见发生分歧时,请第3位研究者共同协助评定。质量评价采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险工具中的5条质量评价标准进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3对纳入的文献进行分析,二分类数据(有效率)使用危险度(RR)作为效应量,连续性变量(ESR、CRP、晨僵时间、RF)使用标准化均数差描述。二分类数据、连续性变量数据均以95%置信区间(CI)表示,以P < 0.05为差异有统计学意义。异质性检验:当I2≤50%时表示不存在异质性或异质性较小,使用固定效应模型分析,I2 > 50%时提示研究结果存在异质性,进行亚组分析,找出可能导致异质性的原因。绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果 共检索到相关文献690篇,
经筛选流程剔除后,纳入研究文献11篇[6-16],共计890例患者。
2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究文献的质量评价 对11篇文献进行Jadad评分[17],结果提示,文献质量评分为1~2分,均为低质量文献。纳入研究文献的质量评价见表2。
2.4 纳入研究文献的偏倚风险评价 使用RevMan 5.3中的RCT偏倚风险评估模块对11篇文献进行偏倚风险评价,其中3篇文献[6,10,13]提到具体的随机方法,但2篇文献[6.13]的随机方法存在可控性,考虑高偏倚风险,其余研究仅提及随机分配,未明确指出随机方法,偏倚风险不明确。所有文献均未提及分配隐藏方法、研究描述设盲以及失访,仅1篇文献[16]指出退出人数,总体文献质量不高。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 2组患者总有效率比较 11篇文献[6-16]以总有效率为结局指标,共纳入890例患者,其中试验组448例,对照组442例。对上述11篇文献进行Meta分析,提示各研究间不存在异质性(P = 0.94,I2 = 0%),应用固定效应模型合并数据。结果表明,两种干预措施治疗RA总有效率比较,差异有统计学意义(RR = 1.31,95%CI =[1.21,1.41],P < 0.000 01)。漏斗图显示纳入总有效率比较的文献分布较对称。说明发表偏倚较小,提示乌头汤联合西药治疗RA的疗效优于单纯西药治疗。 2.5.2 2组患者ESR比较 共有5篇文献[6-7,10-11,13]可以對ESR进行合并分析,共纳入428例患者,其中试验组214例,对照组214例。纳入研究有异质性(P = 0.01,I2 = 69%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -1.08,95%CI =[-1.45,-0.70],P < 0.000 1),差异有统计学意义,说明以ESR为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.3 2组患者CRP比较 共有5篇文献[6-7,10-11,13]可以对CRP进行合并分析,共纳入428例患者,其中试验组214例,对照组214例。纳入研究有异质性(P < 0.000 01,I2 = 69%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -1.23,95%CI =[-1.89,-0.58],P = 0.000 2),差异有统计学意义,说明以CRP为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.4 2组患者RF比较 共有4篇文献[6,10-11,13]可以对RF进行合并分析,共纳入328例患者,其中试验组164例,对照组164例。纳入研究有异质性(P < 0.000 01,I2 = 91%),故使用随机效应模型,合并效应值(WMD = -13.76,95%CI = [-24.32,-3.19],P = 0.01),差异有统计学意义,说明试验组改善RF的疗效优于对照组。
2.6 安全性分析 共有2篇文献[12-13]描述了不良反应,均以消化道反应为主,一般程度较轻,无特殊不良反应,可以看出乌头汤配合西药能显著降低西药的不良反应,特别是消化道反应。但是本研究纳入的样本量太少,今后尚待临床上进一步研究和验证其安全性及机制。
3 讨 论
本文对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行了系统评价,证实了常规西药联合乌头汤治疗RA在总有效率,临床症状如ESR、CRP、RF等方面的改善均优于常规西药治疗。同时,从不良反应发生率来看,乌头汤联用西药,其不良反应,特别是消化道反应降低。由此说明,两者联用方案在治疗RA上具有一定的优势。但本研究仍存在一定的局限性,纳入文献仅11篇,样本量不大,使本次评价的推广价值受到一定限制,且数据结果均为已发表的阳性结果,阴性结果的相关文献并未收集到;本研究数据在选择、实施、测量、失访等方面都存在有偏倚的可能性。另外,中医RCT报告应参照中医药临床RCT报告规范(CONSORT for TCM)[18]写作,提高质量。
综上所述,乌头汤联合常规西药治疗RA在临床上值得推广应用,由于本系统评价原始报告质量较低,纳入病例较少,目前掌握的证据还不足以得出乌头汤治疗RA的临床疗效十分确切的结论,今后还需更大样本,高质量,多中心,长期随访,设计严格的RCT加以验证。
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[11] 魏红涛,郭会卿.乌头合剂治疗类风湿性关节炎26例[J].中国民族民间医药,2017,26(5):95-96.
[12] 李艳梅.乌头汤加味对46例类风湿性关节炎患者的疗效及护理分析[J].中国实用医药,2013,8(31):226-227.
[13] 黄子冬,黄崇平.乌头汤加味配合云克治疗类风湿性关节炎的疗效分析[J].中国现代医生,2012,50(25):114-115.
[14] 魏淑凤,梁丽娜,李秀峰,等.乌头汤加味治疗类风湿关节炎疗效研究[J].中国医药导刊,2012,14(1):161,174.
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