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【摘 要】目的：探讨乌头汤联合西药治疗类风濕关节炎的临床疗效，为其临床治疗及研究提供参考及循证医学支持。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG DATA）、维普（VIP）、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，选取以乌头汤及其联合疗法治疗类风湿关节炎临床随机对照试验，检索时间为建库至2018年6月。由2名研究员独立筛选文献，提取文献资料及评估偏倚风险，并采用RevMan 5.3软件对数据进行分析。结果：共纳入11篇随机对照试验文献，总样本量为890例，其中试验组448例，对照组442例。Meta分析结果显示：乌头汤联合西药能提高疗效（RR = 1.31，95%CI = [1.21，1.41]，P < 0.000 01），且乌头汤联合西药在红细胞沉降率（WMD = -1.08，95%CI =[-1.45，-0.70]，P < 0.000 1）、C-反应蛋白（WMD = -1.23，95%CI = [-1.89，-0.58]，P = 0.000 2）、类风湿因子（WMD = -13.76，95%CI =[-24.32，-3.19]，P = 0.01）等指标改善方面均优于常规西药。纳入的文献有8篇提及不良反应。结论：乌头汤联合西药治疗类风湿关节炎可以进一步提高临床疗效，但由于纳入研究样本量小且质量较低，仍需要高质量、大样本的随机对照试验加以证实。
【关键词】 关节炎，类风湿;乌头汤;Meta分析
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）为自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性关节炎受累为主要特征表现，致残率较高[1]。目前尚无理想药物能完全治愈RA，西医学以缓解临床症状、控制病情进展为治疗原则，并不能阻止关节破坏、畸形等[2]。常用药物为非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素等，副作用大，而生物制剂昂贵，患者一般无力承担。根据RA临床特征，属中医学“痹证”范畴，又称“鹤膝风”“历节风”等。中医治疗本病已有逾千年的历史，其中治疗寒湿痹证经典方乌头汤出自《金匮要略》[3]，原文曰：“病历节，不可屈伸，疼痛。”临床使用广泛，能迅速缓解RA患者症状，作用持久[4-5]。
虽然临床上已有较多研究表明乌头汤对RA疗效可观，但目前尚无高级别证据证实乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性，为此，笔者收集国内关于乌头汤联合西药治疗RA的随机对照试验（RCT），将按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG DATA）、维普（VIP）、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，搜集乌头汤联合常规西药治疗RA的RCT文献。中文检索词为“乌头汤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎””随机对照试验”等，英文检索词为“rheumatoid arthritis”“Wutou Decoction”“RCT”“randomized controlled trial”等。
1.2 纳入标准 ①文献类型：乌头汤联合西药治疗RA的RCT文献;②研究对象：符合RA诊断标准，不限某一年分类标准;③结局指标：主要指标为总有效率，次要指标为红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、晨僵时间、类风湿因子（RF）等。
1.3 排除标准 ①非临床RCT文献，如动物实验、机制研究、个案报道、专家经验、综述等;②实验数据无法提取;③同一试验或数据重复发表的文献;④试验组为多种中西医治疗结合，无法判定疗效为乌头汤的文献。
1.4 文献的方法学质量评价 由2名研究员各自独立阅读后，按上述纳入标准与排除标准筛选判断是否纳入本次研究。资料提取应用Excel软件整理，交叉核查，当有意见发生分歧时，请第3位研究者共同协助评定。质量评价采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险工具中的5条质量评价标准进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3对纳入的文献进行分析，二分类数据（有效率）使用危险度（RR）作为效应量，连续性变量（ESR、CRP、晨僵时间、RF）使用标准化均数差描述。二分类数据、连续性变量数据均以95%置信区间（CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。异质性检验：当I2≤50%时表示不存在异质性或异质性较小，使用固定效应模型分析，I2 > 50%时提示研究结果存在异质性，进行亚组分析，找出可能导致异质性的原因。绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果 共检索到相关文献690篇，
经筛选流程剔除后，纳入研究文献11篇[6-16]，共计890例患者。
2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究文献的质量评价 对11篇文献进行Jadad评分[17]，结果提示，文献质量评分为1～2分，均为低质量文献。纳入研究文献的质量评价见表2。
2.4 纳入研究文献的偏倚风险评价 使用RevMan 5.3中的RCT偏倚风险评估模块对11篇文献进行偏倚风险评价，其中3篇文献[6，10，13]提到具体的随机方法，但2篇文献[6.13]的随机方法存在可控性，考虑高偏倚风险，其余研究仅提及随机分配，未明确指出随机方法，偏倚风险不明确。所有文献均未提及分配隐藏方法、研究描述设盲以及失访，仅1篇文献[16]指出退出人数，总体文献质量不高。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 2组患者总有效率比较 11篇文献[6-16]以总有效率为结局指标，共纳入890例患者，其中试验组448例，对照组442例。对上述11篇文献进行Meta分析，提示各研究间不存在异质性（P = 0.94，I2 = 0%），应用固定效应模型合并数据。结果表明，两种干预措施治疗RA总有效率比较，差异有统计学意义（RR = 1.31，95%CI =[1.21，1.41]，P < 0.000 01）。漏斗图显示纳入总有效率比较的文献分布较对称。说明发表偏倚较小，提示乌头汤联合西药治疗RA的疗效优于单纯西药治疗。 2.5.2 2组患者ESR比较 共有5篇文献[6-7，10-11，13]可以對ESR进行合并分析，共纳入428例患者，其中试验组214例，对照组214例。纳入研究有异质性（P = 0.01，I2 = 69%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -1.08，95%CI =[-1.45，-0.70]，P < 0.000 1），差异有统计学意义，说明以ESR为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.3 2组患者CRP比较 共有5篇文献[6-7，10-11，13]可以对CRP进行合并分析，共纳入428例患者，其中试验组214例，对照组214例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 69%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -1.23，95%CI =[-1.89，-0.58]，P = 0.000 2），差异有统计学意义，说明以CRP为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.4 2组患者RF比较 共有4篇文献[6，10-11，13]可以对RF进行合并分析，共纳入328例患者，其中试验组164例，对照组164例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 91%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -13.76，95%CI = [-24.32，-3.19]，P = 0.01），差异有统计学意义，说明试验组改善RF的疗效优于对照组。
2.6 安全性分析 共有2篇文献[12-13]描述了不良反应，均以消化道反应为主，一般程度较轻，无特殊不良反应，可以看出乌头汤配合西药能显著降低西药的不良反应，特别是消化道反应。但是本研究纳入的样本量太少，今后尚待临床上进一步研究和验证其安全性及机制。
3 讨 论
本文对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行了系统评价，证实了常规西药联合乌头汤治疗RA在总有效率，临床症状如ESR、CRP、RF等方面的改善均优于常规西药治疗。同时，从不良反应发生率来看，乌头汤联用西药，其不良反应，特别是消化道反应降低。由此说明，两者联用方案在治疗RA上具有一定的优势。但本研究仍存在一定的局限性，纳入文献仅11篇，样本量不大，使本次评价的推广价值受到一定限制，且数据结果均为已发表的阳性结果，阴性结果的相关文献并未收集到;本研究数据在选择、实施、测量、失访等方面都存在有偏倚的可能性。另外，中医RCT报告应参照中医药临床RCT报告规范（CONSORT for TCM）[18]写作，提高质量。
综上所述，乌头汤联合常规西药治疗RA在临床上值得推广应用，由于本系统评价原始报告质量较低，纳入病例较少，目前掌握的证据还不足以得出乌头汤治疗RA的临床疗效十分确切的结论，今后还需更大样本，高质量，多中心，长期随访，设计严格的RCT加以验证。
4 参考文献
[1] TAKEUCHI T.Treatment of rheumatoid arthritis with biological Agents-as a typical and common immune-mediated inflammatory disease[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2017，93（8）：600-608.
[2] 周珍妮，李芳，黄德益，等.类风湿关节炎患者223例共病现象的临床特征及其相关因素分析[J].中国全科医学，2017，20（18）：2201-2207.
[3] 林洁，陈俊，付长龙，等.乌头汤治疗骨关节炎的系统评价[J].风湿病与关节炎，2017，6（5）：35-38，50.
[4] 马顾全，刘晏，汪悦.汪悦教授运用经方治疗类风湿关节炎经验撷萃[J].风湿病与关节炎，2016，5（7）：30-33.
[5] 王涛，林静，狄舒男，等.乌头汤及其拆方对116例寒湿型类风湿性关节炎临床疗效观察[J].时珍国医国药，2016，27（1）：145-146.
[6] 王玉，涂胜豪.乌头汤加味治疗类风湿关节炎临床研究[J].中医学报，2017，32（9）：1716-1719.
[7] 郑武.乌头汤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效观察[J].中国社区医师，2016，32（10）：109-110，112.
[8] 李森荣，谢曦.甲氨蝶呤联合乌头汤治疗类风湿性关节炎临床观察[J].实用中医药杂志，2016，32（8）：794.
[9] 刘晓明.乌头汤联合来氟米特治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的临床观察[J].中国农村卫生，2015（4）：20-21.
[10] 陈书文.99Tc-MDP联合乌头汤加味治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国医药导刊，2015，17（2）：161-162.
[11] 魏红涛，郭会卿.乌头合剂治疗类风湿性关节炎26例[J].中国民族民间医药，2017，26（5）：95-96.
[12] 李艳梅.乌头汤加味对46例类风湿性关节炎患者的疗效及护理分析[J].中国实用医药，2013，8（31）：226-227.
[13] 黄子冬，黄崇平.乌头汤加味配合云克治疗类风湿性关节炎的疗效分析[J].中国现代医生，2012，50（25）：114-115.
[14] 魏淑凤，梁丽娜，李秀峰，等.乌头汤加味治疗类风湿关节炎疗效研究[J].中国医药导刊，2012，14（1）：161，174.
[15] 张洪.中西医结合治疗类风湿性关节炎40例[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（24）：38.
[16] 何守再，夏世念.中西医结合治疗类风湿性关节炎78例[J].临床合理用药杂志，2009，2（3）：54-55.
[17] COHEN D，SAVINO P，STERN NB，et al.Botulinum injection therapy for blepharospasm：a review and repoet of 75 patients[J].Clin Neuropharmacol，1986，9（5）：415-429.
[18] 吴泰相，李幼平，卞兆祥，等.中医药临床随机对照试验报告规范（征求意见稿）[J].中国循证医学杂志，2007，7（8）：601.
【关键词】 关节炎，类风湿;乌头汤;Meta分析
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）为自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性关节炎受累为主要特征表现，致残率较高[1]。目前尚无理想药物能完全治愈RA，西医学以缓解临床症状、控制病情进展为治疗原则，并不能阻止关节破坏、畸形等[2]。常用药物为非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素等，副作用大，而生物制剂昂贵，患者一般无力承担。根据RA临床特征，属中医学“痹证”范畴，又称“鹤膝风”“历节风”等。中医治疗本病已有逾千年的历史，其中治疗寒湿痹证经典方乌头汤出自《金匮要略》[3]，原文曰：“病历节，不可屈伸，疼痛。”临床使用广泛，能迅速缓解RA患者症状，作用持久[4-5]。
虽然临床上已有较多研究表明乌头汤对RA疗效可观，但目前尚无高级别证据证实乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性，为此，笔者收集国内关于乌头汤联合西药治疗RA的随机对照试验（RCT），将按照国际Cochrane协作网的系统评价方法，对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WANFANG DATA）、维普（VIP）、The Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，搜集乌头汤联合常规西药治疗RA的RCT文献。中文检索词为“乌头汤”“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎””随机对照试验”等，英文检索词为“rheumatoid arthritis”“Wutou Decoction”“RCT”“randomized controlled trial”等。
1.2 纳入标准 ①文献类型：乌头汤联合西药治疗RA的RCT文献;②研究对象：符合RA诊断标准，不限某一年分类标准;③结局指标：主要指标为总有效率，次要指标为红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、晨僵时间、类风湿因子（RF）等。
1.3 排除标准 ①非临床RCT文献，如动物实验、机制研究、个案报道、专家经验、综述等;②实验数据无法提取;③同一试验或数据重复发表的文献;④试验组为多种中西医治疗结合，无法判定疗效为乌头汤的文献。
1.4 文献的方法学质量评价 由2名研究员各自独立阅读后，按上述纳入标准与排除标准筛选判断是否纳入本次研究。资料提取应用Excel软件整理，交叉核查，当有意见发生分歧时，请第3位研究者共同协助评定。质量评价采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险工具中的5条质量评价标准进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3对纳入的文献进行分析，二分类数据（有效率）使用危险度（RR）作为效应量，连续性变量（ESR、CRP、晨僵时间、RF）使用标准化均数差描述。二分类数据、连续性变量数据均以95%置信区间（CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。异质性检验：当I2≤50%时表示不存在异质性或异质性较小，使用固定效应模型分析，I2 > 50%时提示研究结果存在异质性，进行亚组分析，找出可能导致异质性的原因。绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果 共检索到相关文献690篇，
经筛选流程剔除后，纳入研究文献11篇[6-16]，共计890例患者。
2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入研究文献的基本特征见表1。
2.3 纳入研究文献的质量评价 对11篇文献进行Jadad评分[17]，结果提示，文献质量评分为1～2分，均为低质量文献。纳入研究文献的质量评价见表2。
2.4 纳入研究文献的偏倚风险评价 使用RevMan 5.3中的RCT偏倚风险评估模块对11篇文献进行偏倚风险评价，其中3篇文献[6，10，13]提到具体的随机方法，但2篇文献[6.13]的随机方法存在可控性，考虑高偏倚风险，其余研究仅提及随机分配，未明确指出随机方法，偏倚风险不明确。所有文献均未提及分配隐藏方法、研究描述设盲以及失访，仅1篇文献[16]指出退出人数，总体文献质量不高。
2.5 Meta分析结果
2.5.1 2组患者总有效率比较 11篇文献[6-16]以总有效率为结局指标，共纳入890例患者，其中试验组448例，对照组442例。对上述11篇文献进行Meta分析，提示各研究间不存在异质性（P = 0.94，I2 = 0%），应用固定效应模型合并数据。结果表明，两种干预措施治疗RA总有效率比较，差异有统计学意义（RR = 1.31，95%CI =[1.21，1.41]，P < 0.000 01）。漏斗图显示纳入总有效率比较的文献分布较对称。说明发表偏倚较小，提示乌头汤联合西药治疗RA的疗效优于单纯西药治疗。 2.5.2 2组患者ESR比较 共有5篇文献[6-7，10-11，13]可以對ESR进行合并分析，共纳入428例患者，其中试验组214例，对照组214例。纳入研究有异质性（P = 0.01，I2 = 69%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -1.08，95%CI =[-1.45，-0.70]，P < 0.000 1），差异有统计学意义，说明以ESR为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.3 2组患者CRP比较 共有5篇文献[6-7，10-11，13]可以对CRP进行合并分析，共纳入428例患者，其中试验组214例，对照组214例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 69%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -1.23，95%CI =[-1.89，-0.58]，P = 0.000 2），差异有统计学意义，说明以CRP为效应指标的试验组优于对照组。
2.5.4 2组患者RF比较 共有4篇文献[6，10-11，13]可以对RF进行合并分析，共纳入328例患者，其中试验组164例，对照组164例。纳入研究有异质性（P < 0.000 01，I2 = 91%），故使用随机效应模型，合并效应值（WMD = -13.76，95%CI = [-24.32，-3.19]，P = 0.01），差异有统计学意义，说明试验组改善RF的疗效优于对照组。
2.6 安全性分析 共有2篇文献[12-13]描述了不良反应，均以消化道反应为主，一般程度较轻，无特殊不良反应，可以看出乌头汤配合西药能显著降低西药的不良反应，特别是消化道反应。但是本研究纳入的样本量太少，今后尚待临床上进一步研究和验证其安全性及机制。
3 讨 论
本文对乌头汤联合西药治疗RA的有效性和安全性进行了系统评价，证实了常规西药联合乌头汤治疗RA在总有效率，临床症状如ESR、CRP、RF等方面的改善均优于常规西药治疗。同时，从不良反应发生率来看，乌头汤联用西药，其不良反应，特别是消化道反应降低。由此说明，两者联用方案在治疗RA上具有一定的优势。但本研究仍存在一定的局限性，纳入文献仅11篇，样本量不大，使本次评价的推广价值受到一定限制，且数据结果均为已发表的阳性结果，阴性结果的相关文献并未收集到;本研究数据在选择、实施、测量、失访等方面都存在有偏倚的可能性。另外，中医RCT报告应参照中医药临床RCT报告规范（CONSORT for TCM）[18]写作，提高质量。
综上所述，乌头汤联合常规西药治疗RA在临床上值得推广应用，由于本系统评价原始报告质量较低，纳入病例较少，目前掌握的证据还不足以得出乌头汤治疗RA的临床疗效十分确切的结论，今后还需更大样本，高质量，多中心，长期随访，设计严格的RCT加以验证。
4 参考文献
[1] TAKEUCHI T.Treatment of rheumatoid arthritis with biological Agents-as a typical and common immune-mediated inflammatory disease[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2017，93（8）：600-608.
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[6] 王玉，涂胜豪.乌头汤加味治疗类风湿关节炎临床研究[J].中医学报，2017，32（9）：1716-1719.
[7] 郑武.乌头汤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效观察[J].中国社区医师，2016，32（10）：109-110，112.
[8] 李森荣，谢曦.甲氨蝶呤联合乌头汤治疗类风湿性关节炎临床观察[J].实用中医药杂志，2016，32（8）：794.
[9] 刘晓明.乌头汤联合来氟米特治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的临床观察[J].中国农村卫生，2015（4）：20-21.
[10] 陈书文.99Tc-MDP联合乌头汤加味治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国医药导刊，2015，17（2）：161-162.
[11] 魏红涛，郭会卿.乌头合剂治疗类风湿性关节炎26例[J].中国民族民间医药，2017，26（5）：95-96.
[12] 李艳梅.乌头汤加味对46例类风湿性关节炎患者的疗效及护理分析[J].中国实用医药，2013，8（31）：226-227.
[13] 黄子冬，黄崇平.乌头汤加味配合云克治疗类风湿性关节炎的疗效分析[J].中国现代医生，2012，50（25）：114-115.
[14] 魏淑凤，梁丽娜，李秀峰，等.乌头汤加味治疗类风湿关节炎疗效研究[J].中国医药导刊，2012，14（1）：161，174.
[15] 张洪.中西医结合治疗类风湿性关节炎40例[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（24）：38.
[16] 何守再，夏世念.中西医结合治疗类风湿性关节炎78例[J].临床合理用药杂志，2009，2（3）：54-55.
[17] COHEN D，SAVINO P，STERN NB，et al.Botulinum injection therapy for blepharospasm：a review and repoet of 75 patients[J].Clin Neuropharmacol，1986，9（5）：415-429.
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