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摘要 目的：探討射血分数保留心力衰竭（HFpEF）气虚证与并发症、超声心动图指标的相关性。方法：采用横断面研究方法，选取2017年12月至2018年12月中日友好医院收治的HFpEF气虚证患者165例作为研究对象，按照中医四诊、并发症信息，并计算气虚证积分，根据气虚证积分分为气虚重证组（n=98）和气虚轻证组（n=67），同时纳入非心力衰竭非气虚证患者60例作为对照组。所有患者均完善多普勒超声心动图检查。结果：气虚证与并发症Logistic回归分析发现，贫血（OR=0.214，95%CI为0.111～0.447，P=0.000）、糖尿病（OR=0.054，95%CI为0.006～0.113，P=0.036）、慢性肾脏病（OR=0.057，95%CI为0.001～0.114，P=0.046），是气虚证形成的危险因素。气虚证与超声心动图指标的相关性研究发现，气虚重证组较气虚轻证组、对照组二尖瓣环侧壁舒张早期最大速度（e′）更低（4.37 vs. 4.88 vs. 5.54，P=0.041，P=0.000），二尖瓣口舒张早期峰值血流速度（E）/e′更高（22.74 vs. 18.09 vs. 11.96，P=0.012，P=0.000）。结论：HFpEF气虚证形成与并发症分布以及心脏舒张功能受损有关。
关键词 射血分数保留心力衰竭;气虚证;并发症;超声心动图;舒张功能;相关性
Abstract Objective：To explore the relationship between qi-deficiency syndrome of heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）with comorbidities and echocardiography.Methods：Using a cross-sectional study method，the information about four diagnostic methods of TCM and comorbidities in 165 HFpEF patients with qi-deficiency syndrome admitted by China-Japan Friendship Hospital from December 2017 to December 2018 were collected.According to the results of calculating scores of qi-deficiency syndrome，the patients were divided into qi-deficiency severe syndrome group（98 cases）and qi deficiency slight syndrome group（67 cases）.And 60 patients without heart failure and qi-deficiency syndrome were enrolled as the control group.The measurement of Doppler echocardiography was finished in all patients.Results：The result of logistic regression analysis of qi-deficiency syndrome and comorbidities was that anemia [OR=0.214，95%CI（0.111 to 0.447），P=0.000]，diabetes [OR=0.054，95%CI（0.006 to 0.113），P=0.036]，chronic kidney disease [OR=0.057，95%CI（0.001 to 0.114），P=0.046] were risk factors for the formation of qi-deficiency syndrome in HFpEF patient.The correlation analysis between qi-deficiency syndrome and echocardiography indicators showed that the maximum speed（e′）of the early dilation of the mitral annulus side was lower in qi-deficiency severe group than that in qi-deficiency slight group and control group（4.37 vs. 4.88 vs. 5.54，P=0.041，P=0.000），and the early peak systolic velocity of mitral orifice dilation（E）/e′ was highest（22.74 vs. 18.09 vs. 11.96，P=0.012，P=0.000）in qi-deficiency severe group.Conclusion：HFpEF qi-deficiency syndrome is associated with the distribution of comorbidities and impaired diastolic function.
Keywords Heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）; Qi-deficiency syndrome; Comorbidity; Echocardiography; Diastolic function; Relativity 中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.021
射血分数保留心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF）是近20年提出的一种新类型的心力衰竭，是由于舒张期左室主动松弛能力受损、室壁僵硬度增加，导致左室舒张功能出现障碍。流行病学研究指出，HFpEF与射血分数减低心力衰竭的病死率接近[1]，但是随着人类预期寿命的延长以及肥胖、糖尿病、高血压和心房颤动发病率的增加，HFpEF在未来可能成为心力衰竭的主要类型[2]。HFpEF患者常伴有多种并发症，易出现多器官系统受累以及多种病理生理学异常，使得其临床特征具有异质性，增加了临床诊断、治疗以及管理的难度。中医药在提高心力衰竭患者运动耐量，改善生命质量方面有一定的优势[3-5]，气虚证是HFpEF最主要的中医证型，前期HFpEF中医证素分布规律研究发现，气虚证出现频率最高（占97.1%），明显高于其他类型证素[6]。因此，本研究分析气虚证与并发症、超声心动图指标的相关性，为HFpEF气虚证辨证提供依據。
1 资料与方法
1.1 病例来源 选取2017年12月至2018年12月在中日友好医院心内科住院治疗的HFpEF患者165例作为观察组，其中气虚轻证组68例，气虚重证组97例;纳入非心力衰竭非气虚证患者60例作为对照组。
1.2 诊断标准 HFpEF诊断根据《2016ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[7]。气虚证诊断标准参照《中医证素学》[8]，以证素中各证候值作为基础值，按照证候的轻重进行权值计算，最后累计各证候的分值，作为该证素的积分。以20作为通用阈值，若各证素积分≥21时，即证素诊断成立。气虚证分组标准：若21分≤气虚证积分<30分，判定为气虚轻证组，气虚证积分≥30分判定为气虚重证组。
1.3 纳入标准 1）符合HFpEF诊断;2）年龄>18岁;3）签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）合并急性心肌梗死、先天性心脏病、肥厚型心肌病、限制型心肌病以及严重瓣膜疾病、心包疾病以及严重心律失常;2）严重的肝肾功能不全、急性感染、糖尿病合并严重并发症、血液系统疾病、恶性肿瘤;3）妊娠或哺乳期妇女;精神病、传染病患者。
1.5 观察指标 1）基本情况收集患者人口学特征，包括年龄、性别、体质量指数（BMI），现病史和既往病史，包括高血压、心房颤动、冠心病、高脂血症、糖尿病、慢性肾脏病、卒中、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、甲状腺功能紊乱、睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）。2）超声心动图检测：患者入院后48 h完善超声心动图检测，测定心脏功能性指标射血分数（EF）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/二尖瓣环侧壁舒张早期最大速度（E/e′）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/二尖瓣口舒张晚期峰值血流速度（E/A）、三尖瓣返流峰值流速（TRV）以及心脏结构性指标左心室舒张末期内径（LVIDd）、舒张末期左室后壁厚度（PWTd）、舒张末期室间隔厚度（IVSTd）、左室质量指数（LVMI）、左房径（LAd）。
1.6 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布2组比较采用t检验，3组间比较采用单因素方差分析，用均数±标准差（±s）表示;非正态分布采用秩和检验，用中位数（M）表示。计数资料组间比较采用χ2检验，用率（%）表示。以气虚证为因变量，并发症为自变量，进行二分类多因素Logistic回归分析，变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准为0.10。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者基本信息和并发症比较 基本信息比较，气虚重证组中位年龄依次高于气虚轻证组和对照组（79比74比62，P<0.05）。并发症比较，气虚重证组贫血患病频率高于气虚轻证组（56.1% vs. 38.8%，P<0.05）、对照组（56.1% vs. 8.3%，P<0.05）;气虚证组心房颤动、慢性肾脏病、COPD、肺动脉高压、OSAHS患病频率均高于对照组（P<0.05），气虚重证组冠心病、糖尿病、卒中、甲状腺功能异常患病频率均高于对照组（P<0.05），其他基本信息和并发症各组之间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 165例HFpEF患者气虚证与并发症Logistic回归分析 采用多因素Logistic回归分析，分析165例HFpEF患者气虚证与常见并发症的相关性，发现贫血（OR=0.214，95%CI为0.111～0.447，P=0.000）、糖尿病（OR=0.054，95%CI为0.006～0.113，P=0.036）、慢性肾脏病（OR=0.057，95%CI为0.001～0.114，P=0.046）是气虚证形成的危险因素。见表2。
2.3 各组患者超声心动图检测指标比较 1）心脏功能性指标比较，气虚重证组EF值低于气虚轻证组和对照组（57.97±7.29比62.33±7.81比 67.65±6.08，P<0.05），e′亦低于气虚轻证组和对照组（4.37比 4.88比 5.54，P<0.05），E/e′依次高于气虚轻证组和对照组（22.74比 18.09比 11.96，P<0.05）;与对照组比较，气虚证重症组和气虚轻证组E/A、TRV水平均更高（P<0.05）。2）心脏结构性指标比较，气虚重证组LAd、LVMI水平高于对照组（P<0.05）。其他超声心动图检测指标各组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
有研究表明，并发症在HFpEF的发生发展中起着重要作用[9-11]。肥胖、高血压和糖尿病等心血管代谢疾病可以引起HFpEF全身性前炎症状态，进而引发冠状动脉乃至全身微血管炎症，同时一氧化氮（NO）生物利用度降低，导致下游第二信使信号环磷酸鸟苷（CGMP）含量和蛋白激酶G（PKG）活性降低，在内皮和心肌细胞水平促进心肌肥厚、心肌细胞僵硬和间质纤维化[12-13]。现代医学提出针对不同个体，基于表型进行分型管理不同并发症表型的治疗策略[14]。这一观念与中医辨病辨证分型论治相贴合。因此，明确HFpEF最主要的证型气虚证与并发症的相关性，在治疗过程中重视并发症的存在，有助于提高中医药疗效。 HFpEF气虚证与并发症的Logistic回归研究结果发现，贫血、糖尿病及慢性肾脏病表型的患者更易于表现为气虚证。贫血患者多表现为血虚，气血相互依存，血能养气，亦能载气，局部血虚使气不得充养，而易出现某一脏器气虚，如心气虚;同时气失于依附，而易散失，不能运行周身，可致全身气虚。糖尿病患者多气虚血瘀，阴虚燥热，久则引起脉络不和，亦可出现心功能下降的症状[15]。慢性肾功能不全患者，肾脏蒸腾气化不利，分清泌浊障碍，引起水液的输布排泄障碍，使水湿停留于体内，泛溢为患，日久可累及心脏，出现心气受损的症状。
超声心动图在评估HFpEF中起着至关重要的作用，并为评估疾病病理生理机制、表型和预后提供有价值的信息[16-17]。在没有体液潴留和明显充血的情况下，无创性诊断HFpEF仍面临着挑战性，特别是在伴有劳力性呼吸困难患者中。超声心动图检查结合临床特征可以协助确定存在HFpEF可能性，并为是否需要更高级别的检查提供依据。《2016ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》将超声心动图作为HFpEF初步评估的检查手段，并推荐E/e、e′为關键的心脏功能变化的指标[7]。
HFpEF气虚证与超声心动图指标的相关性分析中，各组患者心脏功能性指标比较发现，气虚重证组E/e′水平依次高于气虚轻证组和对照组，e′水平依次高于气虚轻证组和对照组，提示HFpEF气虚证形成与心脏舒张功能障碍密切相关，既往有关心力衰竭的研究同样发现心力衰竭气虚证相较于其他证型，心脏舒张功能受损情况更严重[18-20]。而本研究心脏结构性指标比较，仅发现气虚重证组LAd、LVMI水平高于对照组，说明HFpEF气虚证患者先出现心脏舒张功能障碍，随着气虚证的加重后逐渐出现心脏结构的异常。这一结果与既往心力衰竭证候和心功能研究结果发现的心力衰竭气虚证患者具有明显的心脏结构功能障碍不同[21]。这是由于以往慢性心力衰竭气虚证客观化研究纳入人群以射血分数降低的心力衰竭为主，因此其研究结果并不能完全适用于HFpEF患者。
本研究探讨HFpEF气虚证与并发症及心功能之间的关系，发现HFpEF气虚证与并发症分布以及心脏舒张功能受损相关，研究结果有助于阐释HFpEF气虚证内在整体性以及变化的实质;同时，本研究气虚证的辨证选用是由朱文锋教授创立中医证素辨证，相较于传统的中医辨证方法，在一定程度上能减少主观判断的弊端，更客观准确地反映疾病的特征[22]。本研究不足之处在于，纳入的样本量较少，均为住院患者，并且未进行前瞻性研究动态分析HFpEF气虚证与并发症及心功能的关系。但是本研究结果对同时伴随多种并发症的HFpEF气虚证患者中医临床辨证仍有一定指导意义。中医实质的研究是促进中医药发展的必然趋势，如何将现代检测技术更好地应用于中医药研究是我们目前需要解决的关键问题。
参考文献
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（2020-02-09收稿 责任编辑：芮莉莉）
关键词 射血分数保留心力衰竭;气虚证;并发症;超声心动图;舒张功能;相关性
Abstract Objective：To explore the relationship between qi-deficiency syndrome of heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）with comorbidities and echocardiography.Methods：Using a cross-sectional study method，the information about four diagnostic methods of TCM and comorbidities in 165 HFpEF patients with qi-deficiency syndrome admitted by China-Japan Friendship Hospital from December 2017 to December 2018 were collected.According to the results of calculating scores of qi-deficiency syndrome，the patients were divided into qi-deficiency severe syndrome group（98 cases）and qi deficiency slight syndrome group（67 cases）.And 60 patients without heart failure and qi-deficiency syndrome were enrolled as the control group.The measurement of Doppler echocardiography was finished in all patients.Results：The result of logistic regression analysis of qi-deficiency syndrome and comorbidities was that anemia [OR=0.214，95%CI（0.111 to 0.447），P=0.000]，diabetes [OR=0.054，95%CI（0.006 to 0.113），P=0.036]，chronic kidney disease [OR=0.057，95%CI（0.001 to 0.114），P=0.046] were risk factors for the formation of qi-deficiency syndrome in HFpEF patient.The correlation analysis between qi-deficiency syndrome and echocardiography indicators showed that the maximum speed（e′）of the early dilation of the mitral annulus side was lower in qi-deficiency severe group than that in qi-deficiency slight group and control group（4.37 vs. 4.88 vs. 5.54，P=0.041，P=0.000），and the early peak systolic velocity of mitral orifice dilation（E）/e′ was highest（22.74 vs. 18.09 vs. 11.96，P=0.012，P=0.000）in qi-deficiency severe group.Conclusion：HFpEF qi-deficiency syndrome is associated with the distribution of comorbidities and impaired diastolic function.
Keywords Heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）; Qi-deficiency syndrome; Comorbidity; Echocardiography; Diastolic function; Relativity 中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.021
射血分数保留心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF）是近20年提出的一种新类型的心力衰竭，是由于舒张期左室主动松弛能力受损、室壁僵硬度增加，导致左室舒张功能出现障碍。流行病学研究指出，HFpEF与射血分数减低心力衰竭的病死率接近[1]，但是随着人类预期寿命的延长以及肥胖、糖尿病、高血压和心房颤动发病率的增加，HFpEF在未来可能成为心力衰竭的主要类型[2]。HFpEF患者常伴有多种并发症，易出现多器官系统受累以及多种病理生理学异常，使得其临床特征具有异质性，增加了临床诊断、治疗以及管理的难度。中医药在提高心力衰竭患者运动耐量，改善生命质量方面有一定的优势[3-5]，气虚证是HFpEF最主要的中医证型，前期HFpEF中医证素分布规律研究发现，气虚证出现频率最高（占97.1%），明显高于其他类型证素[6]。因此，本研究分析气虚证与并发症、超声心动图指标的相关性，为HFpEF气虚证辨证提供依據。
1 资料与方法
1.1 病例来源 选取2017年12月至2018年12月在中日友好医院心内科住院治疗的HFpEF患者165例作为观察组，其中气虚轻证组68例，气虚重证组97例;纳入非心力衰竭非气虚证患者60例作为对照组。
1.2 诊断标准 HFpEF诊断根据《2016ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[7]。气虚证诊断标准参照《中医证素学》[8]，以证素中各证候值作为基础值，按照证候的轻重进行权值计算，最后累计各证候的分值，作为该证素的积分。以20作为通用阈值，若各证素积分≥21时，即证素诊断成立。气虚证分组标准：若21分≤气虚证积分<30分，判定为气虚轻证组，气虚证积分≥30分判定为气虚重证组。
1.3 纳入标准 1）符合HFpEF诊断;2）年龄>18岁;3）签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）合并急性心肌梗死、先天性心脏病、肥厚型心肌病、限制型心肌病以及严重瓣膜疾病、心包疾病以及严重心律失常;2）严重的肝肾功能不全、急性感染、糖尿病合并严重并发症、血液系统疾病、恶性肿瘤;3）妊娠或哺乳期妇女;精神病、传染病患者。
1.5 观察指标 1）基本情况收集患者人口学特征，包括年龄、性别、体质量指数（BMI），现病史和既往病史，包括高血压、心房颤动、冠心病、高脂血症、糖尿病、慢性肾脏病、卒中、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、甲状腺功能紊乱、睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）。2）超声心动图检测：患者入院后48 h完善超声心动图检测，测定心脏功能性指标射血分数（EF）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/二尖瓣环侧壁舒张早期最大速度（E/e′）、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度/二尖瓣口舒张晚期峰值血流速度（E/A）、三尖瓣返流峰值流速（TRV）以及心脏结构性指标左心室舒张末期内径（LVIDd）、舒张末期左室后壁厚度（PWTd）、舒张末期室间隔厚度（IVSTd）、左室质量指数（LVMI）、左房径（LAd）。
1.6 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布2组比较采用t检验，3组间比较采用单因素方差分析，用均数±标准差（±s）表示;非正态分布采用秩和检验，用中位数（M）表示。计数资料组间比较采用χ2检验，用率（%）表示。以气虚证为因变量，并发症为自变量，进行二分类多因素Logistic回归分析，变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准为0.10。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者基本信息和并发症比较 基本信息比较，气虚重证组中位年龄依次高于气虚轻证组和对照组（79比74比62，P<0.05）。并发症比较，气虚重证组贫血患病频率高于气虚轻证组（56.1% vs. 38.8%，P<0.05）、对照组（56.1% vs. 8.3%，P<0.05）;气虚证组心房颤动、慢性肾脏病、COPD、肺动脉高压、OSAHS患病频率均高于对照组（P<0.05），气虚重证组冠心病、糖尿病、卒中、甲状腺功能异常患病频率均高于对照组（P<0.05），其他基本信息和并发症各组之间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 165例HFpEF患者气虚证与并发症Logistic回归分析 采用多因素Logistic回归分析，分析165例HFpEF患者气虚证与常见并发症的相关性，发现贫血（OR=0.214，95%CI为0.111～0.447，P=0.000）、糖尿病（OR=0.054，95%CI为0.006～0.113，P=0.036）、慢性肾脏病（OR=0.057，95%CI为0.001～0.114，P=0.046）是气虚证形成的危险因素。见表2。
2.3 各组患者超声心动图检测指标比较 1）心脏功能性指标比较，气虚重证组EF值低于气虚轻证组和对照组（57.97±7.29比62.33±7.81比 67.65±6.08，P<0.05），e′亦低于气虚轻证组和对照组（4.37比 4.88比 5.54，P<0.05），E/e′依次高于气虚轻证组和对照组（22.74比 18.09比 11.96，P<0.05）;与对照组比较，气虚证重症组和气虚轻证组E/A、TRV水平均更高（P<0.05）。2）心脏结构性指标比较，气虚重证组LAd、LVMI水平高于对照组（P<0.05）。其他超声心动图检测指标各组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
有研究表明，并发症在HFpEF的发生发展中起着重要作用[9-11]。肥胖、高血压和糖尿病等心血管代谢疾病可以引起HFpEF全身性前炎症状态，进而引发冠状动脉乃至全身微血管炎症，同时一氧化氮（NO）生物利用度降低，导致下游第二信使信号环磷酸鸟苷（CGMP）含量和蛋白激酶G（PKG）活性降低，在内皮和心肌细胞水平促进心肌肥厚、心肌细胞僵硬和间质纤维化[12-13]。现代医学提出针对不同个体，基于表型进行分型管理不同并发症表型的治疗策略[14]。这一观念与中医辨病辨证分型论治相贴合。因此，明确HFpEF最主要的证型气虚证与并发症的相关性，在治疗过程中重视并发症的存在，有助于提高中医药疗效。 HFpEF气虚证与并发症的Logistic回归研究结果发现，贫血、糖尿病及慢性肾脏病表型的患者更易于表现为气虚证。贫血患者多表现为血虚，气血相互依存，血能养气，亦能载气，局部血虚使气不得充养，而易出现某一脏器气虚，如心气虚;同时气失于依附，而易散失，不能运行周身，可致全身气虚。糖尿病患者多气虚血瘀，阴虚燥热，久则引起脉络不和，亦可出现心功能下降的症状[15]。慢性肾功能不全患者，肾脏蒸腾气化不利，分清泌浊障碍，引起水液的输布排泄障碍，使水湿停留于体内，泛溢为患，日久可累及心脏，出现心气受损的症状。
超声心动图在评估HFpEF中起着至关重要的作用，并为评估疾病病理生理机制、表型和预后提供有价值的信息[16-17]。在没有体液潴留和明显充血的情况下，无创性诊断HFpEF仍面临着挑战性，特别是在伴有劳力性呼吸困难患者中。超声心动图检查结合临床特征可以协助确定存在HFpEF可能性，并为是否需要更高级别的检查提供依据。《2016ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》将超声心动图作为HFpEF初步评估的检查手段，并推荐E/e、e′为關键的心脏功能变化的指标[7]。
HFpEF气虚证与超声心动图指标的相关性分析中，各组患者心脏功能性指标比较发现，气虚重证组E/e′水平依次高于气虚轻证组和对照组，e′水平依次高于气虚轻证组和对照组，提示HFpEF气虚证形成与心脏舒张功能障碍密切相关，既往有关心力衰竭的研究同样发现心力衰竭气虚证相较于其他证型，心脏舒张功能受损情况更严重[18-20]。而本研究心脏结构性指标比较，仅发现气虚重证组LAd、LVMI水平高于对照组，说明HFpEF气虚证患者先出现心脏舒张功能障碍，随着气虚证的加重后逐渐出现心脏结构的异常。这一结果与既往心力衰竭证候和心功能研究结果发现的心力衰竭气虚证患者具有明显的心脏结构功能障碍不同[21]。这是由于以往慢性心力衰竭气虚证客观化研究纳入人群以射血分数降低的心力衰竭为主，因此其研究结果并不能完全适用于HFpEF患者。
本研究探讨HFpEF气虚证与并发症及心功能之间的关系，发现HFpEF气虚证与并发症分布以及心脏舒张功能受损相关，研究结果有助于阐释HFpEF气虚证内在整体性以及变化的实质;同时，本研究气虚证的辨证选用是由朱文锋教授创立中医证素辨证，相较于传统的中医辨证方法，在一定程度上能减少主观判断的弊端，更客观准确地反映疾病的特征[22]。本研究不足之处在于，纳入的样本量较少，均为住院患者，并且未进行前瞻性研究动态分析HFpEF气虚证与并发症及心功能的关系。但是本研究结果对同时伴随多种并发症的HFpEF气虚证患者中医临床辨证仍有一定指导意义。中医实质的研究是促进中医药发展的必然趋势，如何将现代检测技术更好地应用于中医药研究是我们目前需要解决的关键问题。
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（2020-02-09收稿 责任编辑：芮莉莉）