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在大多数热带地区,疟疾仍旧猖獗,是一种常见的公共健康问题。据统计,仅在撒哈拉周围的非洲地区,每年发生的恶性疟原虫性疟疾疫情就超过5亿,超过百万的儿童因此死亡,病死率高。在种群进化进程中,疟疾是自然对人类进行选择的重要因素之一,在人类蕴藏的高度多样性的基因组中,由于有的基因表达并且赋予了人类抵御疟疾的能力,使得大多数人能够在疟疾流行区中存活下来,这些基因也得以在特定人群中浓集。从而影响了人类的健康,也导致了某一群体中的这些基因特殊的平衡多态性。疟疾曾广泛流行于广西桂西南等中国西南低纬度地区,由于疟疾流行,直到清代,西南边疆地区仍然是士大夫们最怕前往入仕的地方,疟疾对各民族分布产生了深远影响。中国的疟疾危害在20世纪50-70年代得到了有效控制,但在50、70、80年代该地区仍有三次大的流行,80年代中后期以来,疟疾又开始死灰复燃,并有愈演愈烈之势。红细胞为疟原虫提供食物和赖以生存的场所,不仅如此,疟疾感染的许多病理特征与疟原虫、感染红细胞、未感染红细胞及其他组织的相互作用有着密切的联系。近年来,大量研究结果显示疟疾感染与红细胞免疫功能缺陷有关[1]。作者就近几年来疟疾感染与红细胞免疫功能之间的相互关系进行研究,并做一综述。
1.红细胞免疫粘附功能。
在人体血液循环-免疫系统中,成熟红细胞的数量最多,并且又是唯一不具备细胞核的细胞,除了参与呼吸功能,它似乎不具备广泛参与免疫功能的遗传物质基础。然而,早在1981年就出现 “红细胞免疫系统”的概念[2],该概念提出者Siegel认为红细胞发挥免疫功能是以红细胞免疫粘附(Red Blood Cell Immunization,RCIA)为主要手段,而红细胞膜上的补体受体则是RCIA的分子基础。研究表明,红细胞膜表面决定簇(受体)是疟原虫侵入红细胞过程所必需的,已有研究表明异常血红蛋白、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等红细胞疾病均与抵抗疟原虫感染有关[3]。但是,除了红细胞膜表面补体受体分子介导的免疫粘附外,红细胞膜表面还有很多免疫相关分子,如CD44、CD59等。这些膜表面分子在疟原虫与红细胞的相互作用中起什么作用?这些都是有待深入研究的问题。
2. 红细胞补体受体Ⅰ与疟疾。
红细胞补体受体Ⅰ(CR1)是一个分子约为200KD的单链糖蛋白,人类CR1的三种类型的遗传多态性已被确定,用内切酶HindⅢ可将其多态性分为高表达HH型、中表达HL型和低表达LL型,CR1是红细胞执行免疫功能的主要分子基础,其主要功能是通过CR1促进免疫复合物由循环中完全清除。研究表明,机体免疫功能低下是由于红细胞上CR1 表达降低或红细胞的粘附功能下降引起的,因此,研究红细胞CR1介导的免疫粘附功能对评价机体天然免疫功能状况乃至特异性细胞、体液免疫可能具有十分重大的作用,这一论据在一些免疫功能失常的慢性肝炎及恶性疟原虫性贫血病例中得到了充分论证[4]。多年前,CR1又被认为是疟疾患者红细胞形成玫瑰花结的主要受体,恶性疟具有在试管中使未感染红细胞粘附感染细胞形成细胞团的能力,在非洲地区的许多研究中发现众多严重疟疾中都出现这种细胞成团现象[5]。因此,研究者越来越对CR1基因多态性感兴趣,不断探索CR1在严重疟疾致病中的作用。研究认为,在玫瑰花结繁殖的红细胞中原质体恶性疟红细胞膜蛋白(Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein pfEMP)和CR1的结合比较普遍,因此,CR-pfEMP的相互作用可作为治疗的目标(靶子),如抗CR1抗体可以阻止玫瑰花结的形成。CR1基因型似乎与CR1的表达数量有关这个现像在白种人和黄种人中最为常见,而在黑人中,CR1多态性则是影响CR1的结构并决定Konp血型抗原的主要原因。我们的研究则发现,虽然当地正常壮族人的CR1多态性低表达比汉族人高,但其细胞粘附功能正常;地中海贫血患者CR1低表达,且细胞粘附功能也下降[6]。近年来的研究结果进一步支持CR1与严重疟疾的致病性有关,首先,Cockburn等发现,在巴布新几内亚,导致CR1低表达的基因型在疟疾高发区极常见,且与严重疟疾的保护相关联[7]。但在其它人群的研究中都给出矛盾的报道,如在泰国成人中,低表达CR1与严重疟疾保护有关;在冈比亚人群的研究中,低表达CR1对严重疟疾无保护作用[8]。这些不同的观察结果可能是因为:随着年龄的变化,CR1表达在不同疟疾高发区的流行型不同以及CR1与其他基因之间相互作用结果不同而异。因此,各地区有必要进一步对CR1与疟疾的致病和保护作用进行深入的研究。
3.红细胞粘附相关分子CD44与疟。
CD44分子的分子量为80-90KD,是一种属于粘附分子中的连接蛋白,在白细胞、内皮细胞、红细胞以及某些肿瘤细胞上都广泛表达,传导各类细胞粘附细胞外基质,使淋巴细胞归巢及肿瘤细胞发挥转移方面的作用[9] 是它的主要功能。一方面,CD44通过介导白细胞粘附促使T细胞活化,其作用机制在于CD44与T细胞上CD44 配体结合,增强了T细胞与单核细胞之间的粘附作用,诱导单核细胞表达IL21,后者诱导T细胞释放IL22,从而促使T细胞活化;另一方面,经血道转移的肿瘤细胞可能通过其表面的CD44配体与白细胞、红细胞等表面的CD44分子相结合,从而被带到内皮网状系统加以截留及清除。
4.红细胞粘附分子CD58、 CD59与疟疾。
MAC(攻膜复合体,Membrane Attack Complex)抑制物——CD59分子,是分子量为18~20KD的一种糖蛋白。由于它具有阻碍C7、C8与C5b~6复合物结合的功能,从而抑制MAC形成。CD59不仅能够广泛参与补体调节,同样能与CD2分子结合,是继CD58之后发现的CD2的又一配体。当CD59与CD2结合后,发挥类似于CD58与CD2结合的协同刺激信号的作用,并且CD59与CD58在与T细胞粘附时都具有类似的协同作用,当同时表达CD59与CD58的靶细胞时,对于T细胞的激活更加有利。在近年来的研究中提示CD59功能可能为一种广泛参与红细胞免疫调节的协同蛋白[10]是由于其缺陷还常常伴随CD55缺陷。 除了红细胞免疫黏附(RCIA)作用,或许关于许多其他红细胞免疫学方面的功能尚未得到公众的普遍认可,但这并没有阻碍人类对这方面的探索,尤其是近年来人们关注红细胞在抗疟疾免疫方面的作用[11-13],使得这块领域有相当数量的研究。现知大量的免疫相关分子存在着红细胞膜表面,它们可能是红细胞发挥抗疟免疫功能的重要分子基础,而CD44、CD59等红细胞表面分子是参与红细胞免疫调节的重要结构,在疟疾感染红细胞的过程中可能起着重要的调节作用,对红细胞膜表面分子的深入研究,将会影响甚至改变人们对以往红细胞免疫功能的传统认识。
参考文献:
1. Thomas S. Rask , Daniel A. Hansen , Thor G. Theander , et al. Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 Diversity in Seven Genomes–Divide and Conquer[J]. PLoS Comput Biol, 2010,6(9). pii:e1000933.
2. Siegel I ,Lin TL ,Gieicher. The red cell immune system[J].Lancet ,1981,2(8246):556-559.
3. 农乐根, 韦传东.红细胞缺陷与疟疾关系研究近况. 右江民族医学院学报.2008;4:637-639.
4. 詹希美.人体寄生虫学[M].北京:人民卫生出版社, 2001:70-78.
5. Lapin ZJ, H?ppener C, Gelbard HA,et al .Near-field quantification of complement receptor 1 (CR1/CD35) protein clustering in human erythrocytes. J Neuroimmune Pharmacol, 2012 , 7(3):539-543.
6. Fontes AM, Kashima S, Bonfim-Silva R, et al . Association between Knops blood group polymorphisms and susceptibility to malaria in an endemic area of the Brazilian Amazon. Genet Mol Biol, 2011, 34(4):539-545.
7. 陈文成,温旺荣,农乐根,何友雄,韦叶生,王俊利,潘 云,黎作茶.桂西地区疟疾感染人群红细胞CD59分子表达研究.细胞与分子免疫学杂志.2012;28(12):1317-1318.
8. Mahajan RC, Narain K, Mahanta J. Anaemia & expression levels of CD35, CD55 & CD59 on red blood cells in Plasmodium falciparum malaria patients from India. Indian J Med Res. 2011,133(6):662-664.
9. Haas P, Aggermann T, Nagl M ,et al.Implication of CD21, CD35, and CD55 in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2011, 152(3):396-399.
10. Jothy S ,Azeredo S ,Moll T,et al. CD44 and its partners in metastasis[J ].Clin Exp Metastasis ,2003 ,20 (3) :195-201.
11. 翟瑄综述, 夏佐中审校.红细胞免疫功能研究进展. 重庆医学.2008;37(20):2365-2367.
12. 薛拥志,王爱华,利凯.红细胞免疫功能研究进展. 安徽农业科学.2007;35(12):3558-3560.
13. 刘险峰.红细胞膜表面分子与红细胞免疫. 国外医学免疫学分册.2004;27(4):221-224.
1.红细胞免疫粘附功能。
在人体血液循环-免疫系统中,成熟红细胞的数量最多,并且又是唯一不具备细胞核的细胞,除了参与呼吸功能,它似乎不具备广泛参与免疫功能的遗传物质基础。然而,早在1981年就出现 “红细胞免疫系统”的概念[2],该概念提出者Siegel认为红细胞发挥免疫功能是以红细胞免疫粘附(Red Blood Cell Immunization,RCIA)为主要手段,而红细胞膜上的补体受体则是RCIA的分子基础。研究表明,红细胞膜表面决定簇(受体)是疟原虫侵入红细胞过程所必需的,已有研究表明异常血红蛋白、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等红细胞疾病均与抵抗疟原虫感染有关[3]。但是,除了红细胞膜表面补体受体分子介导的免疫粘附外,红细胞膜表面还有很多免疫相关分子,如CD44、CD59等。这些膜表面分子在疟原虫与红细胞的相互作用中起什么作用?这些都是有待深入研究的问题。
2. 红细胞补体受体Ⅰ与疟疾。
红细胞补体受体Ⅰ(CR1)是一个分子约为200KD的单链糖蛋白,人类CR1的三种类型的遗传多态性已被确定,用内切酶HindⅢ可将其多态性分为高表达HH型、中表达HL型和低表达LL型,CR1是红细胞执行免疫功能的主要分子基础,其主要功能是通过CR1促进免疫复合物由循环中完全清除。研究表明,机体免疫功能低下是由于红细胞上CR1 表达降低或红细胞的粘附功能下降引起的,因此,研究红细胞CR1介导的免疫粘附功能对评价机体天然免疫功能状况乃至特异性细胞、体液免疫可能具有十分重大的作用,这一论据在一些免疫功能失常的慢性肝炎及恶性疟原虫性贫血病例中得到了充分论证[4]。多年前,CR1又被认为是疟疾患者红细胞形成玫瑰花结的主要受体,恶性疟具有在试管中使未感染红细胞粘附感染细胞形成细胞团的能力,在非洲地区的许多研究中发现众多严重疟疾中都出现这种细胞成团现象[5]。因此,研究者越来越对CR1基因多态性感兴趣,不断探索CR1在严重疟疾致病中的作用。研究认为,在玫瑰花结繁殖的红细胞中原质体恶性疟红细胞膜蛋白(Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein pfEMP)和CR1的结合比较普遍,因此,CR-pfEMP的相互作用可作为治疗的目标(靶子),如抗CR1抗体可以阻止玫瑰花结的形成。CR1基因型似乎与CR1的表达数量有关这个现像在白种人和黄种人中最为常见,而在黑人中,CR1多态性则是影响CR1的结构并决定Konp血型抗原的主要原因。我们的研究则发现,虽然当地正常壮族人的CR1多态性低表达比汉族人高,但其细胞粘附功能正常;地中海贫血患者CR1低表达,且细胞粘附功能也下降[6]。近年来的研究结果进一步支持CR1与严重疟疾的致病性有关,首先,Cockburn等发现,在巴布新几内亚,导致CR1低表达的基因型在疟疾高发区极常见,且与严重疟疾的保护相关联[7]。但在其它人群的研究中都给出矛盾的报道,如在泰国成人中,低表达CR1与严重疟疾保护有关;在冈比亚人群的研究中,低表达CR1对严重疟疾无保护作用[8]。这些不同的观察结果可能是因为:随着年龄的变化,CR1表达在不同疟疾高发区的流行型不同以及CR1与其他基因之间相互作用结果不同而异。因此,各地区有必要进一步对CR1与疟疾的致病和保护作用进行深入的研究。
3.红细胞粘附相关分子CD44与疟。
CD44分子的分子量为80-90KD,是一种属于粘附分子中的连接蛋白,在白细胞、内皮细胞、红细胞以及某些肿瘤细胞上都广泛表达,传导各类细胞粘附细胞外基质,使淋巴细胞归巢及肿瘤细胞发挥转移方面的作用[9] 是它的主要功能。一方面,CD44通过介导白细胞粘附促使T细胞活化,其作用机制在于CD44与T细胞上CD44 配体结合,增强了T细胞与单核细胞之间的粘附作用,诱导单核细胞表达IL21,后者诱导T细胞释放IL22,从而促使T细胞活化;另一方面,经血道转移的肿瘤细胞可能通过其表面的CD44配体与白细胞、红细胞等表面的CD44分子相结合,从而被带到内皮网状系统加以截留及清除。
4.红细胞粘附分子CD58、 CD59与疟疾。
MAC(攻膜复合体,Membrane Attack Complex)抑制物——CD59分子,是分子量为18~20KD的一种糖蛋白。由于它具有阻碍C7、C8与C5b~6复合物结合的功能,从而抑制MAC形成。CD59不仅能够广泛参与补体调节,同样能与CD2分子结合,是继CD58之后发现的CD2的又一配体。当CD59与CD2结合后,发挥类似于CD58与CD2结合的协同刺激信号的作用,并且CD59与CD58在与T细胞粘附时都具有类似的协同作用,当同时表达CD59与CD58的靶细胞时,对于T细胞的激活更加有利。在近年来的研究中提示CD59功能可能为一种广泛参与红细胞免疫调节的协同蛋白[10]是由于其缺陷还常常伴随CD55缺陷。 除了红细胞免疫黏附(RCIA)作用,或许关于许多其他红细胞免疫学方面的功能尚未得到公众的普遍认可,但这并没有阻碍人类对这方面的探索,尤其是近年来人们关注红细胞在抗疟疾免疫方面的作用[11-13],使得这块领域有相当数量的研究。现知大量的免疫相关分子存在着红细胞膜表面,它们可能是红细胞发挥抗疟免疫功能的重要分子基础,而CD44、CD59等红细胞表面分子是参与红细胞免疫调节的重要结构,在疟疾感染红细胞的过程中可能起着重要的调节作用,对红细胞膜表面分子的深入研究,将会影响甚至改变人们对以往红细胞免疫功能的传统认识。
参考文献:
1. Thomas S. Rask , Daniel A. Hansen , Thor G. Theander , et al. Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 Diversity in Seven Genomes–Divide and Conquer[J]. PLoS Comput Biol, 2010,6(9). pii:e1000933.
2. Siegel I ,Lin TL ,Gieicher. The red cell immune system[J].Lancet ,1981,2(8246):556-559.
3. 农乐根, 韦传东.红细胞缺陷与疟疾关系研究近况. 右江民族医学院学报.2008;4:637-639.
4. 詹希美.人体寄生虫学[M].北京:人民卫生出版社, 2001:70-78.
5. Lapin ZJ, H?ppener C, Gelbard HA,et al .Near-field quantification of complement receptor 1 (CR1/CD35) protein clustering in human erythrocytes. J Neuroimmune Pharmacol, 2012 , 7(3):539-543.
6. Fontes AM, Kashima S, Bonfim-Silva R, et al . Association between Knops blood group polymorphisms and susceptibility to malaria in an endemic area of the Brazilian Amazon. Genet Mol Biol, 2011, 34(4):539-545.
7. 陈文成,温旺荣,农乐根,何友雄,韦叶生,王俊利,潘 云,黎作茶.桂西地区疟疾感染人群红细胞CD59分子表达研究.细胞与分子免疫学杂志.2012;28(12):1317-1318.
8. Mahajan RC, Narain K, Mahanta J. Anaemia & expression levels of CD35, CD55 & CD59 on red blood cells in Plasmodium falciparum malaria patients from India. Indian J Med Res. 2011,133(6):662-664.
9. Haas P, Aggermann T, Nagl M ,et al.Implication of CD21, CD35, and CD55 in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2011, 152(3):396-399.
10. Jothy S ,Azeredo S ,Moll T,et al. CD44 and its partners in metastasis[J ].Clin Exp Metastasis ,2003 ,20 (3) :195-201.
11. 翟瑄综述, 夏佐中审校.红细胞免疫功能研究进展. 重庆医学.2008;37(20):2365-2367.
12. 薛拥志,王爱华,利凯.红细胞免疫功能研究进展. 安徽农业科学.2007;35(12):3558-3560.
13. 刘险峰.红细胞膜表面分子与红细胞免疫. 国外医学免疫学分册.2004;27(4):221-224.