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【摘要】 目的：研究分析氨茶碱联合布地奈德/福莫特罗治疗中重度稳定期COPD的临床效果。方法：选取2015年6月-2016年7月本院收治的中重度稳定期COPD患者120例，以1∶1形式分为对照组与研究组，各60例。对照组给予布地奈德/福莫特罗进行治疗，研究组在对照组基础上联合氨茶碱进行治疗，治疗6个月后比较两组患者呼吸困难症状、肺功能、血气分析、不良反应发生情况。结果：治疗后，研究组的SGRQ评分、肺功能及血气分析指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组不良反应发生率为13.33%，研究组为16.67%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：氨茶碱联合布地奈德/福莫特罗治疗中重度稳定期COPD临床效果显著，可有效缓解患者呼吸困难症状，改善肺功能，不良反应轻，安全性高，值得临床推广应用。
【关键词】 氨茶碱； 布地奈德/福莫特罗； 中重度； 稳定期； COPD
Study of Aminophylline Combined with Budesonide/Formoterol in the Treatment of Moderate to Severe Stable COPD/LIU Yan-xiu，MO Bi-hua，QU Chang-chun，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：100-103
【Abstract】 Objective：To study the clinical efficacy of Aminophylline combined with Budesonide/Formoterol in the treatment of moderate to severe stable COPD.Method：120 patients with moderate to severe stable COPD admitted in our hospital from June 2015 to July 2016 were selected，they were divided into control group and research group in the form of 1∶1，60 cases in each group.The control group was treated with Budesonide/Formoterol，the research group in the control group based on the combination of Aminophylline，after 6 months of treatment，the symptoms of dyspnea，pulmonary function，blood gas analysis and adverse reactions were compared between the two groups.Result：After treatment，the SGRQ score，lung function and blood gas analysis index in research group were better than those in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The adverse reaction rate of control group was 13.33%，the research group was 16.67%，the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion：Aminophylline combined with Budesonide/Formoterol in the treatment of moderate to severe stable COPD excellent clinical effect，can effectively relieve dyspnea symptoms，improve lung function，low adverse reaction，high safety，it is worthy of extensive promotion and application.
【Key words】 Aminophylline； Budesonide/Formoterol； Moderate to severe； Stable phase； Chronic obstructive pulmonary disease
First-author’s address：Yunfu People’s Hospital，Yunfu 527300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.028
慢性阻塞性肺疾病（COPD）為慢性進行性疾病，以不完全可逆性气流受限为特征。COPD不仅累及肺部，还可累及全身，加重了疾病的严重程度。中重度稳定期患者的健康状态和体力活动明显下降，严重影响了患者的生活质量，同时也增加了死亡的风险[1]。近些年，COPD的临床治疗取得了很大的进展，主要治疗药物有：支气管扩张剂、β2受体激动剂、抗胆碱类、茶碱类、吸入剂型糖皮质激素等[2]。COPD治疗的目的主要是减轻症状，降低急性发作次数以及严重程度。目前将不同作用机制、不同作用持续时间的药物联合使用，已成为当前COPD治疗的热点问题[3]。本研究中采用氨茶碱联合布地奈德/福莫特罗治疗中重度稳定期，临床疗效良好，现将结果报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年6月-2016年7月本院收治的中重度稳定期COPD患者120例，所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）》中的中重度COPD诊断标准[4]，以1∶1形式分为对照组与研究组，各60例。对照组包括男36例，女24例，年龄45～72岁，平均（60.8±10.3）岁；其中COPD中度患者40例，重度患者20例。研究组包括男38例，女22例，年龄42～75岁，平均（62.4±10.9）岁；其中COPD中度患者43例，重度患者17例。两组患者的年龄、性别、疾病程度等基础资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选标准：所有患者分组前1年内均有因病情急性加重而使用抗生素治疗史，近1个月无急性发作和下呼吸道感染；入组前3个月不曾使用过免疫调节剂及糖皮质激素；均无对茶碱类过敏，无合并支气管哮喘、支气管扩张以及肺部结核等其他疾病。排除标准：排除有严重心功能不全、肝肾功能障碍的患者。本研究已经过伦理学委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法 对照组给布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂（生产厂家：阿斯利康公司，规格：160 μg/4.5 μg）进行治疗，2吸/d，早晚各一次。研究组在对照组基础上联合氨茶碱缓释片（生产厂家：广州迈特兴华制药厂有限公司，规格：0.1 g/片）进行治疗，1片/次，2次/d，口服。两组患者均治疗6个月。
1.3 观察指标 （1）治疗前后对患者进行圣乔治呼吸问卷（SGRQ）中呼吸的症状（咳嗽、咳痰、气喘发作等）和活动受限情况进行评分[5-6]，分值为0～100分，分数越高，健康程度越差。（2）治疗前后肺功能、血气分析变化。（3）治疗期间不良反应发生等情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后SGRQ评分比较 治疗前，两组的SGRQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的SGRQ评分均明显下降，且研究组的SGRQ评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后肺功能变化比较 治疗前，两组的肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者肺功能指標均明显改善，且研究组均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组治疗前后血气分析比较 治疗前，两组的PaO2、PaCO2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的PaO2均明显升高，PaCO2均明显下降，且研究组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组中出现声音嘶哑、口干及咽部不适4例，口腔溃疡2例，口腔真菌感染2例，不良反应发生率为13.33%；研究组患者出现声音嘶哑、口干及咽部不适3例，口腔溃疡1例，口腔真菌感染3例，心悸、恶心患者3例，不良反应发生率为16.67%，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
随着环境污染的日益加重，COPD的患病率也逐渐升高。临床表现主要为咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷等，甚至可导致食欲下降、焦虑、抑郁等症状，严重影响了患者的生存质量[7-8]。尽管药物治疗并不能改变COPD肺功能下降的长期趋势，但是药物治疗的有效性已经得到肯定[9-10]。COPD的发病机制尚不明确，气道炎症是COPD发病的重要环节，在肺部的不同部位有肺泡巨噬细胞和T淋巴细胞（尤其是CD8+细胞）增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多[11-12]。作为一种慢性气道疾病，COPD患者病程中容易出现急性加重（AECOPD）。急性加重越多意味着疾病进展越快及急性加重的风险越高。文献[13-14]研究显示，在急性加重期以后的患者肺功能的恢复需要1个月以上，而且有少部分患者需要3个月以上才可恢复。在稳定期内，炎症仍旧存在，所以COPD稳定期患者需要持续性的治疗。稳定期COPD的治疗可以预防肺功能的恶化，减少急性加重的次数，提高患者的健康水平[15-16]。
布地奈德/福莫特罗（信必可都保）含有吸入型糖皮质激素布地奈德和长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗两种成分。布地奈德临床应用较为广泛，能够对炎症介质进行释放并且活化炎症细胞。吸入型糖皮质激素相比口服治疗，不良反应更小。虽然脂溶性差，但是对糖皮质激素受体亲和力很强，所以结合激素受体应用效果更好[17-18]。福莫特罗是长效β2受体激动剂，与短效β2受体激动剂相比，能够延长侧链，使受体结合时间更长，可达到12 h。糖皮质激素还能够增强β2受体的活性，所以在治疗时起到了协同作用，不仅有助于气道炎症的控制，还可缓解支气管平滑肌痉挛，达到了抗炎、解痉的作用[19-20]。
茶碱类药物为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有舒张支气管平滑肌的作用，主要是通过抑制磷酸二酯酶来实现，血茶碱浓度在>5 mg/L时有治疗作用，而>15 mg/L时可增加不良反应，较低血浆浓度茶碱（<10 mg/L）还具有一定的抗感染和调节免疫作用，抑制嗜酸性粒细胞浸润，释放毒性蛋白，减弱外周血嗜酸性细胞阳离子蛋白对气道上皮的毒性和杀伤作用；抑制Th2细胞mRNA表达，减少支气管黏膜中的IL-4、IL-5、IL-6、肿瘤坏死因子，从而抑制气道炎症和气道高反应。茶碱在治疗中的抗感染作用机制与激素不同，但茶碱可增加激素的抗感染作用。另外茶碱类药物价格低廉，口服方便，可作为长期用药[21-22]。
目前将不同作用机制、不同作用持续时间的药物联合使用，已成为当前COPD治疗的热点问题。临床上联合用药的研究较多，其中包括布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵治疗重度COPD能改善肺功能、血气分析及呼吸困难，提高生活质量。而在联合茶碱类药物研究中，由于茶碱类药物在一定量时存在不良反应的增加，以及推荐的剂量与中毒剂量接近，限制了临床的应用[23-24]。近些年来研究显示，低剂量的茶碱在治疗COPD中具有显著的抗感染作用。本研究中在布地奈德/福莫特罗基础上联合氨茶碱进行治疗，结果显示，患者治疗后SGRQ、肺功能及血气分析指标均有明显变化，且研究组均明显优于对照组，差异均有统计學意义（P<0.05），且两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 綜上所述，氨茶碱联合布地奈德/福莫特罗治疗中重度稳定期COPD临床效果显著，可改善患者的临床症状，有效改善肺功能，不良反应轻，安全性高，值得临床推广应用。
参考文献
[1]魏萍，刘雪梅.普米克令舒联合沐舒坦雾化吸入治疗AECOPD 的疗效观察[J].临床肺科杂志，2012，18（1）：32.
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【关键词】 氨茶碱； 布地奈德/福莫特罗； 中重度； 稳定期； COPD
Study of Aminophylline Combined with Budesonide/Formoterol in the Treatment of Moderate to Severe Stable COPD/LIU Yan-xiu，MO Bi-hua，QU Chang-chun，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：100-103
【Abstract】 Objective：To study the clinical efficacy of Aminophylline combined with Budesonide/Formoterol in the treatment of moderate to severe stable COPD.Method：120 patients with moderate to severe stable COPD admitted in our hospital from June 2015 to July 2016 were selected，they were divided into control group and research group in the form of 1∶1，60 cases in each group.The control group was treated with Budesonide/Formoterol，the research group in the control group based on the combination of Aminophylline，after 6 months of treatment，the symptoms of dyspnea，pulmonary function，blood gas analysis and adverse reactions were compared between the two groups.Result：After treatment，the SGRQ score，lung function and blood gas analysis index in research group were better than those in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The adverse reaction rate of control group was 13.33%，the research group was 16.67%，the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion：Aminophylline combined with Budesonide/Formoterol in the treatment of moderate to severe stable COPD excellent clinical effect，can effectively relieve dyspnea symptoms，improve lung function，low adverse reaction，high safety，it is worthy of extensive promotion and application.
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1.1 一般资料 选取2015年6月-2016年7月本院收治的中重度稳定期COPD患者120例，所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）》中的中重度COPD诊断标准[4]，以1∶1形式分为对照组与研究组，各60例。对照组包括男36例，女24例，年龄45～72岁，平均（60.8±10.3）岁；其中COPD中度患者40例，重度患者20例。研究组包括男38例，女22例，年龄42～75岁，平均（62.4±10.9）岁；其中COPD中度患者43例，重度患者17例。两组患者的年龄、性别、疾病程度等基础资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选标准：所有患者分组前1年内均有因病情急性加重而使用抗生素治疗史，近1个月无急性发作和下呼吸道感染；入组前3个月不曾使用过免疫调节剂及糖皮质激素；均无对茶碱类过敏，无合并支气管哮喘、支气管扩张以及肺部结核等其他疾病。排除标准：排除有严重心功能不全、肝肾功能障碍的患者。本研究已经过伦理学委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法 对照组给布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂（生产厂家：阿斯利康公司，规格：160 μg/4.5 μg）进行治疗，2吸/d，早晚各一次。研究组在对照组基础上联合氨茶碱缓释片（生产厂家：广州迈特兴华制药厂有限公司，规格：0.1 g/片）进行治疗，1片/次，2次/d，口服。两组患者均治疗6个月。
1.3 观察指标 （1）治疗前后对患者进行圣乔治呼吸问卷（SGRQ）中呼吸的症状（咳嗽、咳痰、气喘发作等）和活动受限情况进行评分[5-6]，分值为0～100分，分数越高，健康程度越差。（2）治疗前后肺功能、血气分析变化。（3）治疗期间不良反应发生等情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后SGRQ评分比较 治疗前，两组的SGRQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的SGRQ评分均明显下降，且研究组的SGRQ评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后肺功能变化比较 治疗前，两组的肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者肺功能指標均明显改善，且研究组均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组治疗前后血气分析比较 治疗前，两组的PaO2、PaCO2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的PaO2均明显升高，PaCO2均明显下降，且研究组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组中出现声音嘶哑、口干及咽部不适4例，口腔溃疡2例，口腔真菌感染2例，不良反应发生率为13.33%；研究组患者出现声音嘶哑、口干及咽部不适3例，口腔溃疡1例，口腔真菌感染3例，心悸、恶心患者3例，不良反应发生率为16.67%，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
随着环境污染的日益加重，COPD的患病率也逐渐升高。临床表现主要为咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷等，甚至可导致食欲下降、焦虑、抑郁等症状，严重影响了患者的生存质量[7-8]。尽管药物治疗并不能改变COPD肺功能下降的长期趋势，但是药物治疗的有效性已经得到肯定[9-10]。COPD的发病机制尚不明确，气道炎症是COPD发病的重要环节，在肺部的不同部位有肺泡巨噬细胞和T淋巴细胞（尤其是CD8+细胞）增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多[11-12]。作为一种慢性气道疾病，COPD患者病程中容易出现急性加重（AECOPD）。急性加重越多意味着疾病进展越快及急性加重的风险越高。文献[13-14]研究显示，在急性加重期以后的患者肺功能的恢复需要1个月以上，而且有少部分患者需要3个月以上才可恢复。在稳定期内，炎症仍旧存在，所以COPD稳定期患者需要持续性的治疗。稳定期COPD的治疗可以预防肺功能的恶化，减少急性加重的次数，提高患者的健康水平[15-16]。
布地奈德/福莫特罗（信必可都保）含有吸入型糖皮质激素布地奈德和长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗两种成分。布地奈德临床应用较为广泛，能够对炎症介质进行释放并且活化炎症细胞。吸入型糖皮质激素相比口服治疗，不良反应更小。虽然脂溶性差，但是对糖皮质激素受体亲和力很强，所以结合激素受体应用效果更好[17-18]。福莫特罗是长效β2受体激动剂，与短效β2受体激动剂相比，能够延长侧链，使受体结合时间更长，可达到12 h。糖皮质激素还能够增强β2受体的活性，所以在治疗时起到了协同作用，不仅有助于气道炎症的控制，还可缓解支气管平滑肌痉挛，达到了抗炎、解痉的作用[19-20]。
茶碱类药物为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有舒张支气管平滑肌的作用，主要是通过抑制磷酸二酯酶来实现，血茶碱浓度在>5 mg/L时有治疗作用，而>15 mg/L时可增加不良反应，较低血浆浓度茶碱（<10 mg/L）还具有一定的抗感染和调节免疫作用，抑制嗜酸性粒细胞浸润，释放毒性蛋白，减弱外周血嗜酸性细胞阳离子蛋白对气道上皮的毒性和杀伤作用；抑制Th2细胞mRNA表达，减少支气管黏膜中的IL-4、IL-5、IL-6、肿瘤坏死因子，从而抑制气道炎症和气道高反应。茶碱在治疗中的抗感染作用机制与激素不同，但茶碱可增加激素的抗感染作用。另外茶碱类药物价格低廉，口服方便，可作为长期用药[21-22]。
目前将不同作用机制、不同作用持续时间的药物联合使用，已成为当前COPD治疗的热点问题。临床上联合用药的研究较多，其中包括布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵治疗重度COPD能改善肺功能、血气分析及呼吸困难，提高生活质量。而在联合茶碱类药物研究中，由于茶碱类药物在一定量时存在不良反应的增加，以及推荐的剂量与中毒剂量接近，限制了临床的应用[23-24]。近些年来研究显示，低剂量的茶碱在治疗COPD中具有显著的抗感染作用。本研究中在布地奈德/福莫特罗基础上联合氨茶碱进行治疗，结果显示，患者治疗后SGRQ、肺功能及血气分析指标均有明显变化，且研究组均明显优于对照组，差异均有统计學意义（P<0.05），且两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 綜上所述，氨茶碱联合布地奈德/福莫特罗治疗中重度稳定期COPD临床效果显著，可改善患者的临床症状，有效改善肺功能，不良反应轻，安全性高，值得临床推广应用。
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