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【中图分类号】R969.3 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】目的：探讨联合用药与地高辛中毒的关系。方法：利用放射免疫法监测血清中地高辛浓度，结合联合用药情况分析地高辛浓度过高的原因。结果：联合用药导致地高辛中毒患者38例，占总中毒反应的31.67%。结论：地高辛浓度受到多种药物影响导致用药中毒或者疗效不佳，临床医生应该根据临床经验给病人选择合适的剂量，从而使药物发挥最佳疗效。
【关键词】地高辛；中毒；联合用药；监测
地高辛是临床上常用的强心苷类药物，用于治疗心力衰竭、心率过快。但因其治疗指数范围狭窄，剂量过低，疗效不佳，剂量过高，很容易导致中毒[1]。在临床上，地高辛常与其他药物联合使用，联合用药容易导致地高辛在血液中浓度过高，从而使高辛中毒事件的发生几率也明显升高。
在临床上，通常把地高辛的血药浓度>2.0ng/ml，称为中毒浓度[2]。如患者出现如下临床反应，且在地高辛停用或是减量后，症状得到缓解者可认为发生地高辛中毒反应：胃肠道的恶心、呕吐、腹泻、厌食等反应，头晕、视力下降等中枢神经系统症状，心电图检查结果提示心率失常、房室传导阻滞和逸搏性交界心率等。本院自2013年3月至2014年4月利用放射免疫法监测地高辛浓度共1380次，其中地高辛浓度>2.0ng/ml并出现中毒反应108例，地高辛浓度<2.0ng/ml并出现中毒反应12例。由于联合用药而导致中毒反应38例，占总中毒反应的31.67%。现将具体结果报道如下：
1. 与西地兰合用
15例患者在口服用地高辛疗效不佳的情况下，静脉推注西地兰，患者突然出现心律失常或是头痛眩晕等中毒反应。通过对患者血液样本检测，发现地高辛平均中毒浓度为2.37ng/ml，推测其原因可能是地高辛的最适浓度为1.0～1.5 ng/ml，当临床医生并未观察到最佳疗效，继续加用洋地黄同类药物西地兰后，造成洋地黄类药物总量过大，引起中毒反应。研究表明地高辛浓度达到1.0～1.5 ng/ml时，增加地高辛的浓度并不能明显提高疗效，反而会增大中毒危险[3]。西地兰与地高辛的半衰期一样长，在短期内，重复多次使用洋地黄同类药物能增加地高辛在血清中浓度，容易导致中毒。
2. 与维拉帕米合用
维拉帕米是钙拮抗剂，它能减轻心脏负荷、降低需氧量、改善心肌缺血的功能。在临床上常用地高辛和钙拮抗剂联合治疗慢性心功能不全或合并的心律失常。8例患者地高辛与维拉帕米同时服用后，发现地高辛平均中毒浓度为2.53 ng/ml。可能的原因是维拉帕米能影响地高辛药代动力学过程，如抑制地高辛的肾小管主动分泌，使其在肾脏的清除率降低，因而使其在血液中浓度增高，引起严重的心动过缓，从而发生中毒反应。
3.与奎宁丁合用
奎宁丁是临床上较常用的抗心律失常的药物。5例患者服用地高辛和奎宁丁合用后出现中毒反应，平均血清中毒浓度2.87 ng/ml。立即停用地高辛，其在血液中药物的浓度仍在上升。据报道，奎宁丁与地高辛合用能使地高辛血药浓度提高2-3倍[4]。原因可能是奎宁丁能够把地高辛从组织中结合部位置换出来，减少地高辛的分布容积，随着剂量的增加而导致地高辛血浓度的升高。同时，奎宁丁也能够使地高辛的毒性增强，联合用药时要根据患者病情及时调整地高辛的剂量。
4. 与利福平合用
利福平是抗结核药物，老年患者是结核和冠心病的好发人群，因此在临床上也普遍存在利福平和地高辛联合应用的情况。3例患者同时服用上述两种药物后，其血清中地高辛的平均中毒浓度为2.47 ng/ml。可能是由于利福平能够提高小肠通透性，增加肠道对地高辛的吸收，竞争性抑制P-gp泵作用，从而导致血药浓度迅速上升、肾清除率下降而发生中毒。
5. 与罗红霉素合用
罗红霉素是一种大环内酯类抗生素，主要作用于衣原体、支原体和厌氧菌。3例患者在同时口服地高辛与罗红霉素后出现中毒反应，通过检测此时血清中地高辛的中毒浓度为3.12 ng/ml。而1例患者静脉注射罗红霉素和地高辛后，并没有出现中毒反应。究其原因可能是罗红霉素能抑制肠道中的细菌对地高辛的代谢反应，使血药浓度明显升高而发生中毒。而在静脉注射反应中，地高辛的血药浓度并未增加，但能提高肾脏的清除率。
6. 其他
2例患者在房颤加心衰治疗时合用地高辛与胺碘酮出现中毒现象，血清检测结果显示地高辛的中毒浓度为2.62 ng/ml，原因可能是胺碘酮能减少肾脏对地高辛的排泄或是将地高辛从组织中置换出来，减少其分布容积，而且胺碘酮的半衰期长，停药后仍能持续数周。
2例患者地高辛与氢氯噻嗪联合应用时出现中毒反应。氢氯噻嗪是一种抗高血压药、利尿药，主要用于治疗高血压、心源性水肿、尿崩症等。2例患者中毒时血清中地高辛浓度为2.62 ng/ml，可能是由于氢氯噻嗪利尿造成了钾丢失，使心肌细胞失钾严重，促使地高辛的浓度增大。临床在在联合应用地高辛与氢氯噻嗪时要注意补钾。
以地高辛为代表的强心苷药物，在治疗心力衰竭患者中有着不可替代的作用，因此在临床上应用十分广泛。地高辛药物动力学个体差异比较大，影响疗效的因素也比较多。比如患者的年龄、体重、肾脏功能、心脏病的病情、电解质平衡等。地高辛能与许多药物发生药动学相互作用，在临床中血药浓度范围较窄，大部分药物与地高辛联合应用后，均能使地高辛的浓度升高或是降低，其作用机制可能通过降低肾脏的清除率或是减少其在组织中的分布容积、增加肠道的吸收率等来影响其在体内的代谢或排泄[5]。除能够与前文中论述的药物相互作用发生中毒外，还存在多种药物能够导致地高辛的浓度升高或者降低，出现地高辛中毒或者疗效不佳。因此临床医生在应该在了解病人病情的基础上，根据临床经验和地高辛药物的特点，调整合理的剂量，或是控制服药的间隔时间，确保用药的安全和有效性，从而使每个病人的疗效得到最佳化。
参考文献
[1]陆小儿.住院患者地高辛中毒原因分析[J]. 药物流行病学杂志，2012，21（8）：395-397.
[2]付晓秀，胡爱君，刘腾，赵志刚.地高辛中毒患者的药学监护[J].中国药业，2013，18：68-70.
[3]李倩，潘桂香.地高辛药动学相互作用的研究概述[J].遼宁中医杂志，2011，38（4）：704-705.
[4]王君萍，杜贯涛.1201例次地高辛血药浓度监测结果分析[J].中国药师，2011，14（8）：1159-1161.
[5]Dominick J. Angiolillo ， Antonio Fernandez-Ortiz ， Esther Bernardo ， Fernando Alfonso ， Carlos Macaya ， Theodore A. Bass ， Marco A. Costa. Variability in Individual Responsiveness to Clopidogrel [J]. Journal of the American College of Cardiology ， 2007， （14） ： 201-203.
【摘要】目的：探讨联合用药与地高辛中毒的关系。方法：利用放射免疫法监测血清中地高辛浓度，结合联合用药情况分析地高辛浓度过高的原因。结果：联合用药导致地高辛中毒患者38例，占总中毒反应的31.67%。结论：地高辛浓度受到多种药物影响导致用药中毒或者疗效不佳，临床医生应该根据临床经验给病人选择合适的剂量，从而使药物发挥最佳疗效。
【关键词】地高辛；中毒；联合用药；监测
地高辛是临床上常用的强心苷类药物，用于治疗心力衰竭、心率过快。但因其治疗指数范围狭窄，剂量过低，疗效不佳，剂量过高，很容易导致中毒[1]。在临床上，地高辛常与其他药物联合使用，联合用药容易导致地高辛在血液中浓度过高，从而使高辛中毒事件的发生几率也明显升高。
在临床上，通常把地高辛的血药浓度>2.0ng/ml，称为中毒浓度[2]。如患者出现如下临床反应，且在地高辛停用或是减量后，症状得到缓解者可认为发生地高辛中毒反应：胃肠道的恶心、呕吐、腹泻、厌食等反应，头晕、视力下降等中枢神经系统症状，心电图检查结果提示心率失常、房室传导阻滞和逸搏性交界心率等。本院自2013年3月至2014年4月利用放射免疫法监测地高辛浓度共1380次，其中地高辛浓度>2.0ng/ml并出现中毒反应108例，地高辛浓度<2.0ng/ml并出现中毒反应12例。由于联合用药而导致中毒反应38例，占总中毒反应的31.67%。现将具体结果报道如下：
1. 与西地兰合用
15例患者在口服用地高辛疗效不佳的情况下，静脉推注西地兰，患者突然出现心律失常或是头痛眩晕等中毒反应。通过对患者血液样本检测，发现地高辛平均中毒浓度为2.37ng/ml，推测其原因可能是地高辛的最适浓度为1.0～1.5 ng/ml，当临床医生并未观察到最佳疗效，继续加用洋地黄同类药物西地兰后，造成洋地黄类药物总量过大，引起中毒反应。研究表明地高辛浓度达到1.0～1.5 ng/ml时，增加地高辛的浓度并不能明显提高疗效，反而会增大中毒危险[3]。西地兰与地高辛的半衰期一样长，在短期内，重复多次使用洋地黄同类药物能增加地高辛在血清中浓度，容易导致中毒。
2. 与维拉帕米合用
维拉帕米是钙拮抗剂，它能减轻心脏负荷、降低需氧量、改善心肌缺血的功能。在临床上常用地高辛和钙拮抗剂联合治疗慢性心功能不全或合并的心律失常。8例患者地高辛与维拉帕米同时服用后，发现地高辛平均中毒浓度为2.53 ng/ml。可能的原因是维拉帕米能影响地高辛药代动力学过程，如抑制地高辛的肾小管主动分泌，使其在肾脏的清除率降低，因而使其在血液中浓度增高，引起严重的心动过缓，从而发生中毒反应。
3.与奎宁丁合用
奎宁丁是临床上较常用的抗心律失常的药物。5例患者服用地高辛和奎宁丁合用后出现中毒反应，平均血清中毒浓度2.87 ng/ml。立即停用地高辛，其在血液中药物的浓度仍在上升。据报道，奎宁丁与地高辛合用能使地高辛血药浓度提高2-3倍[4]。原因可能是奎宁丁能够把地高辛从组织中结合部位置换出来，减少地高辛的分布容积，随着剂量的增加而导致地高辛血浓度的升高。同时，奎宁丁也能够使地高辛的毒性增强，联合用药时要根据患者病情及时调整地高辛的剂量。
4. 与利福平合用
利福平是抗结核药物，老年患者是结核和冠心病的好发人群，因此在临床上也普遍存在利福平和地高辛联合应用的情况。3例患者同时服用上述两种药物后，其血清中地高辛的平均中毒浓度为2.47 ng/ml。可能是由于利福平能够提高小肠通透性，增加肠道对地高辛的吸收，竞争性抑制P-gp泵作用，从而导致血药浓度迅速上升、肾清除率下降而发生中毒。
5. 与罗红霉素合用
罗红霉素是一种大环内酯类抗生素，主要作用于衣原体、支原体和厌氧菌。3例患者在同时口服地高辛与罗红霉素后出现中毒反应，通过检测此时血清中地高辛的中毒浓度为3.12 ng/ml。而1例患者静脉注射罗红霉素和地高辛后，并没有出现中毒反应。究其原因可能是罗红霉素能抑制肠道中的细菌对地高辛的代谢反应，使血药浓度明显升高而发生中毒。而在静脉注射反应中，地高辛的血药浓度并未增加，但能提高肾脏的清除率。
6. 其他
2例患者在房颤加心衰治疗时合用地高辛与胺碘酮出现中毒现象，血清检测结果显示地高辛的中毒浓度为2.62 ng/ml，原因可能是胺碘酮能减少肾脏对地高辛的排泄或是将地高辛从组织中置换出来，减少其分布容积，而且胺碘酮的半衰期长，停药后仍能持续数周。
2例患者地高辛与氢氯噻嗪联合应用时出现中毒反应。氢氯噻嗪是一种抗高血压药、利尿药，主要用于治疗高血压、心源性水肿、尿崩症等。2例患者中毒时血清中地高辛浓度为2.62 ng/ml，可能是由于氢氯噻嗪利尿造成了钾丢失，使心肌细胞失钾严重，促使地高辛的浓度增大。临床在在联合应用地高辛与氢氯噻嗪时要注意补钾。
以地高辛为代表的强心苷药物，在治疗心力衰竭患者中有着不可替代的作用，因此在临床上应用十分广泛。地高辛药物动力学个体差异比较大，影响疗效的因素也比较多。比如患者的年龄、体重、肾脏功能、心脏病的病情、电解质平衡等。地高辛能与许多药物发生药动学相互作用，在临床中血药浓度范围较窄，大部分药物与地高辛联合应用后，均能使地高辛的浓度升高或是降低，其作用机制可能通过降低肾脏的清除率或是减少其在组织中的分布容积、增加肠道的吸收率等来影响其在体内的代谢或排泄[5]。除能够与前文中论述的药物相互作用发生中毒外，还存在多种药物能够导致地高辛的浓度升高或者降低，出现地高辛中毒或者疗效不佳。因此临床医生在应该在了解病人病情的基础上，根据临床经验和地高辛药物的特点，调整合理的剂量，或是控制服药的间隔时间，确保用药的安全和有效性，从而使每个病人的疗效得到最佳化。
参考文献
[1]陆小儿.住院患者地高辛中毒原因分析[J]. 药物流行病学杂志，2012，21（8）：395-397.
[2]付晓秀，胡爱君，刘腾，赵志刚.地高辛中毒患者的药学监护[J].中国药业，2013，18：68-70.
[3]李倩，潘桂香.地高辛药动学相互作用的研究概述[J].遼宁中医杂志，2011，38（4）：704-705.
[4]王君萍，杜贯涛.1201例次地高辛血药浓度监测结果分析[J].中国药师，2011，14（8）：1159-1161.
[5]Dominick J. Angiolillo ， Antonio Fernandez-Ortiz ， Esther Bernardo ， Fernando Alfonso ， Carlos Macaya ， Theodore A. Bass ， Marco A. Costa. Variability in Individual Responsiveness to Clopidogrel [J]. Journal of the American College of Cardiology ， 2007， （14） ： 201-203.