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【摘要】 目的：探讨血浆脂联素（APN）水平在冠心病患者中的临床意义，以及其在冠心病发生、发展中的作用。方法：选取确诊为冠心病患者共80例，其中稳定型心绞痛组45例，不稳定型心绞痛组35例，并且选取30例正常健康人作为对照组，检测血浆APN水平，同时检测LDL-C、HDL-C，并对检测结果进行分析。结果：冠心病患者APN水平明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；不稳定型心绞痛组APN水平低于稳定型心绞痛组（P<0.05）。结论：脂连素可能为冠心病的一个保护因子，其与冠心病的发生发展呈负相关，为诊断冠心病提供了临床依据。
【关键词】 脂连素； 冠心病
脂联素（adiponectin，APN）是近来发现的一种由脂肪细胞分泌的蛋白因子，主要在脂肪组织中表达，在血浆中含量丰富，其与遗传因素、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及血管内皮功能明显相关。本研究旨在探讨APN在冠心病发生、发展中的作用，为指导临床工作提供重要的依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本科2010年6月-2012年8月确诊为冠心病患者80例，其中稳定型心绞痛组（SA组）45例，其中男25例，女20例，年龄（53.1±9.5）岁，体重指数（BMI）为（26.5±1.3）kg/m2；不稳定型心绞痛组（UA组）35例，其中男21例，女14例，年龄（55.6±8.2）岁，BMI为（26.7
±1.1）kg/m2；并且选取30例正常健康人作为对照组，其中男17例，女13例，年龄（53.9±8.7）岁，BMI为（26.3
±0.8）kg/m2。以上冠心病诊断均符合WHO冠心病诊断标准，且排除有急性心肌梗死、重大手术病史、恶性肿瘤、感染性疾病、肝肾功能障碍、结缔组织病及甲状腺功能亢进或减退病史等。3组年龄、性别、BMI等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有受试者均在清晨空腹采外周静脉血，用ELISA法测定血浆APN浓度，用酶法测定LDL-C、HDL-C。
1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件包进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 CHD发病相关因素分析 UA组的LDL水平为（116.3±29.8）mg/dL，明显高于对照组的（96.9±24.3）mg/dL，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 3组APN水平比较 UA组的APN水平为（5.13±
1.47）μg/ml，明显低于SA组的（6.82±1.58）μg/ml和对照组的 （9.70±1.89）μg/ml；且SA组APN水平也低于对照组，各组间差异均有统计学意义（P<0.01）。
3 讨论
脂联素（Adiponectin，APN） 也被称为脂肪细胞补体相关蛋白Acrp30 和胶体结合蛋白-28，是由脂肪细胞分泌的一种蛋白。其占到人体血浆蛋白的0.01%[1]。APN是由30 kDa的蛋白质单体构成的，其N端含有类胶原结合域，C端含有球形结合域，与胶原蛋白VIII、 X及补体因子C1q非常相似，可通过在胶原域形成二硫键而构成多聚体的高级结构，其含有244个氨基酸[2-3]。在血液中分为两种主要形式，低分子质量（LMW）的六聚体（180 kDa）和高分子质量（HMW）的多聚体（>400 kDa）[4]。研究表明，高分子量脂连素和高分子量脂连素与血液中脂连素比值与冠心病的发生呈明显负相关[5]。也有研究表明，脂联素的高分子量异构体（HMW）与冠心病的相关性更强[6]，起作用主要在于能够保护血管内皮免受损伤、终止炎症反应和抗动脉粥样硬化等，被认为是CHD危险因素独立的预测指标[7]。
研究表明，脂连素能够通过增加肝脏中的载脂蛋白A1和ATP结合转运蛋白1（ ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1）来增加高密度脂蛋白的聚集，从而加速胆固醇的逆行转运[8-9]。在巨噬细胞中，脂连素能够增加通过HDL介导的胆固醇的外转运，这或许可以解释为什么脂连素能够上调ABCA1在细胞中的表达[10]。尽管脂连素能够抑制巨噬细胞对于氧化型低密度脂蛋白的摄取，但脂连素跟LDL-C间未见明显的相关性[11]。在总体人群中，脂连素与肥胖、胰岛素抵抗及心血管疾病危险因素存在负相关。而在肝硬化、肠炎、风湿性关节炎、老年人群中，脂连素水平是增高的[12]。研究发现，CHD患者血清APN水平较健康组明显降低，而糖尿病伴CHD患者APN水平更低。另外在患有肥胖患者中，血浆APN浓度也降低[13]。 尹炯等[14]研究亦发现，与非CHD患者相比，CHD患者APN水平显著降低。Schulze等[15]对确诊为不伴有CHD的2型糖尿病患者进行了为期5年的随访中，发现高脂联素者其发生CHD事件明显较低；且在校正了年龄、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病病程和其他生活方式危险因素后，这种负相关关系仍存在。另有研究发现，随冠状动脉粥样硬化程度的加重，CHD患者的血浆脂联素水平呈进行性下降，提示两者间存在负相关性。刘岩等[16]对疑诊CHD而行冠状动脉造影术（CAG）者，根据主要冠状动脉内径的狭窄程度，对每支血管病变程度进行定量评定。结果发现，随Gensini积分的增加，血浆脂联素水平呈逐渐下降趋势。在健康人群中，高脂联素血症者发生心肌梗死的风险明显降低。在不伴有CHD的晚期肾病患者中[17]，或伴有2型糖尿患者中[18]，脂联素水平越高，其新发CHD的几率越低。Nakamura等[19]在对不稳定型心绞痛（UA）、稳定型心绞痛（SA） 、急性心肌梗死（AMI）和健康对照者等4组对象的血浆APN水平监测显示，其SA组和对照组的APN水平明显高于ACS （AMI+ UAP）组；多元回归分析也显示血浆APN浓度是ACS发生的独立危险因素。脂连素在AMI后的心肌重构方面也起到了重要的作用，脂联素在结构上与胶原有一定的同源性，能够与胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型结合，而Ⅰ、Ⅲ型胶原是心肌胶原的主要构成成分。研究表明，脂联素除血管周围的间质外，在正常心肌组织中并没有存在。而血脂水平起到的作用仅能部分解释其与病情程度的相关性。笔者研究表明，CHD患者中APN水平明显低于正常人（P<0.05），且不稳定心绞痛患者明显低于稳定型心绞痛患者（P<0.05），提示APN水平与患者的病情密切相关，与上述的研究结果一致。 在对冠心病的治疗方面，目前研究认为在体内高血浆脂联素能够控制动脉粥样硬化的进展。将表达人脂联素的小鼠被腺病毒转染载脂蛋白E后，研究发现第14天后动脉窦处的动脉粥样斑块形成减少了30%，免疫组化分析显示粥样硬化动脉处脂纹的泡沫细胞内发现了腺病毒携带的脂联素的成分[20]。脂联素对于保护机械损伤后血管内膜反应性增生也起到了重要的作用。Matsuda等[21]发现， 脂联素基因缺失的小鼠在受到机械性动脉损伤后期内膜可出现明显的增厚和平滑肌细胞增殖。而补充外源性脂联素后，其新生内膜的增殖却明显减弱。在冠心病介入治疗后， 为防止血管再狭窄方面提供了新的治疗手段。
参考文献
[1] Arita Y， Kihara S， Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of anadipose-specific protein， adiponectin， in obesity[J]. Biochem Biophys Res Commun，1999，257（123）：79-83.
[2] Pajvani U B，Du X， Combs T P， et al.Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin.Implications for metabolic regulation and bioactivity[J].J Biol Chem，2003，278（25）： 9073-9085.
[3] Kishida K， Nagaretani H， Kondo H， et al. Disturbed secretion of mutant adiponectin associated with the metabolic syndrome[J]. Biochem Biophys Res Commun，2003，306（25）：286-292.
[4] Pajvani U B，Du X，Combs T P，et al.Structure-function studies of theadipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin：implications for metabolic regulation and bioactivity[J].J Biol Chem，2003， 278（11）： 9073- 9085.
[5] Kobayashi H，Ouchi N，Kihara S，et al.Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin[J].Circ Res，2004，94（4）：e27-31.
[6] Pajvani U B，Hawkins M，Combs T P，et al.Complex distribution，not absolute amount of adiponectin，correlateswith thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity[J].J Biol Chem，2004，279（13）：12152-12162.
[7] Kumada M， Kihara S， Sumitsuji S， et al. Association ofhypoadiponectinemia with coronary artery disease in men[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23（1）：85-89.
[8] Matsuura F， Oku H， Koseki M，et al. Adiponectin accelerates reverse cholesterol transport by increasing high density lipoprotein assembly in the liver[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，358（54）：1091-1095.
[9] Oku H， Matsuura F， Koseki M，et al. Adiponectin deficiency suppresses ABCA1 expression and ApoA-I synthesis in the liver[J]. FEBS Lett，2007， 581（456）：5029-5033.
[10] Tsubakio-Yamamoto K， Matsuura F， Koseki M， et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages[J]. Biochem Biophys ResCommun，2008，375（156）：390-394.
[11] Tian L， Luo N， Klein R L， et al. Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells[J].Atherosclerosis，2009，202（120）：152-161.
[12] Rathmann W， Herder C. Adiponectin and cardiovascular mortality： evide- nce for “reverseepidemiology”[J]. Horm Metab Res，2007，39（2）：1-2. [13] Matsuzawa Y， Funahashi T， Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X： cotribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances[J]. Ann N Y Acad Sci， 1999， 892（102）：146-154.
[14]尹炯，潘晓明，蒲红，等.冠心病患者APN水平降低[J].中华高血压杂志，2007，15（8）：685-686.
[15] Schulze M B，Shai I，Rimm E B，et al.Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes[J].Diabetes，2005，54（2）：534-539.
[16] 刘岩，邹大进，李慧，等.低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（1）：5-8.
[17] Zoccali C，Mallamaci F，Tripepi G，et al.Adiponectin，metabolic risk factors，and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease[J].J Am Soc Nephrol，2002，13（1）：134-141.
[18] Schulze M B，Shai I，Rimm E B，et al.Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes[J].Diabetes，2005，54（2）：534-539.
[19] Nakamura Y，Shimada K，Fukuda D，et al.Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease[J].Heart （British Cardiac Society），2004，90（5）：528-533.
[20] Yoshihisa O，Shinji K，Noriyuki O，et al.Adiponectin reduces atherosclerosisin apolipoprotein E-deficient mice[J].Circulation，2002，106（22）：2767-2770.
[21] Matsuda M，Shimomura I，Sata M.Role of adiponectin in preventingvascular stenosis.The missing link of adipo-vascular axis[J].J BiolChem，2002，277（40）：37487-37491.
（收稿日期：2013-02-26） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 脂连素； 冠心病
脂联素（adiponectin，APN）是近来发现的一种由脂肪细胞分泌的蛋白因子，主要在脂肪组织中表达，在血浆中含量丰富，其与遗传因素、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及血管内皮功能明显相关。本研究旨在探讨APN在冠心病发生、发展中的作用，为指导临床工作提供重要的依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本科2010年6月-2012年8月确诊为冠心病患者80例，其中稳定型心绞痛组（SA组）45例，其中男25例，女20例，年龄（53.1±9.5）岁，体重指数（BMI）为（26.5±1.3）kg/m2；不稳定型心绞痛组（UA组）35例，其中男21例，女14例，年龄（55.6±8.2）岁，BMI为（26.7
±1.1）kg/m2；并且选取30例正常健康人作为对照组，其中男17例，女13例，年龄（53.9±8.7）岁，BMI为（26.3
±0.8）kg/m2。以上冠心病诊断均符合WHO冠心病诊断标准，且排除有急性心肌梗死、重大手术病史、恶性肿瘤、感染性疾病、肝肾功能障碍、结缔组织病及甲状腺功能亢进或减退病史等。3组年龄、性别、BMI等比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有受试者均在清晨空腹采外周静脉血，用ELISA法测定血浆APN浓度，用酶法测定LDL-C、HDL-C。
1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件包进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 CHD发病相关因素分析 UA组的LDL水平为（116.3±29.8）mg/dL，明显高于对照组的（96.9±24.3）mg/dL，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 3组APN水平比较 UA组的APN水平为（5.13±
1.47）μg/ml，明显低于SA组的（6.82±1.58）μg/ml和对照组的 （9.70±1.89）μg/ml；且SA组APN水平也低于对照组，各组间差异均有统计学意义（P<0.01）。
3 讨论
脂联素（Adiponectin，APN） 也被称为脂肪细胞补体相关蛋白Acrp30 和胶体结合蛋白-28，是由脂肪细胞分泌的一种蛋白。其占到人体血浆蛋白的0.01%[1]。APN是由30 kDa的蛋白质单体构成的，其N端含有类胶原结合域，C端含有球形结合域，与胶原蛋白VIII、 X及补体因子C1q非常相似，可通过在胶原域形成二硫键而构成多聚体的高级结构，其含有244个氨基酸[2-3]。在血液中分为两种主要形式，低分子质量（LMW）的六聚体（180 kDa）和高分子质量（HMW）的多聚体（>400 kDa）[4]。研究表明，高分子量脂连素和高分子量脂连素与血液中脂连素比值与冠心病的发生呈明显负相关[5]。也有研究表明，脂联素的高分子量异构体（HMW）与冠心病的相关性更强[6]，起作用主要在于能够保护血管内皮免受损伤、终止炎症反应和抗动脉粥样硬化等，被认为是CHD危险因素独立的预测指标[7]。
研究表明，脂连素能够通过增加肝脏中的载脂蛋白A1和ATP结合转运蛋白1（ ATP-binding cassette transporter 1，ABCA1）来增加高密度脂蛋白的聚集，从而加速胆固醇的逆行转运[8-9]。在巨噬细胞中，脂连素能够增加通过HDL介导的胆固醇的外转运，这或许可以解释为什么脂连素能够上调ABCA1在细胞中的表达[10]。尽管脂连素能够抑制巨噬细胞对于氧化型低密度脂蛋白的摄取，但脂连素跟LDL-C间未见明显的相关性[11]。在总体人群中，脂连素与肥胖、胰岛素抵抗及心血管疾病危险因素存在负相关。而在肝硬化、肠炎、风湿性关节炎、老年人群中，脂连素水平是增高的[12]。研究发现，CHD患者血清APN水平较健康组明显降低，而糖尿病伴CHD患者APN水平更低。另外在患有肥胖患者中，血浆APN浓度也降低[13]。 尹炯等[14]研究亦发现，与非CHD患者相比，CHD患者APN水平显著降低。Schulze等[15]对确诊为不伴有CHD的2型糖尿病患者进行了为期5年的随访中，发现高脂联素者其发生CHD事件明显较低；且在校正了年龄、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病病程和其他生活方式危险因素后，这种负相关关系仍存在。另有研究发现，随冠状动脉粥样硬化程度的加重，CHD患者的血浆脂联素水平呈进行性下降，提示两者间存在负相关性。刘岩等[16]对疑诊CHD而行冠状动脉造影术（CAG）者，根据主要冠状动脉内径的狭窄程度，对每支血管病变程度进行定量评定。结果发现，随Gensini积分的增加，血浆脂联素水平呈逐渐下降趋势。在健康人群中，高脂联素血症者发生心肌梗死的风险明显降低。在不伴有CHD的晚期肾病患者中[17]，或伴有2型糖尿患者中[18]，脂联素水平越高，其新发CHD的几率越低。Nakamura等[19]在对不稳定型心绞痛（UA）、稳定型心绞痛（SA） 、急性心肌梗死（AMI）和健康对照者等4组对象的血浆APN水平监测显示，其SA组和对照组的APN水平明显高于ACS （AMI+ UAP）组；多元回归分析也显示血浆APN浓度是ACS发生的独立危险因素。脂连素在AMI后的心肌重构方面也起到了重要的作用，脂联素在结构上与胶原有一定的同源性，能够与胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型结合，而Ⅰ、Ⅲ型胶原是心肌胶原的主要构成成分。研究表明，脂联素除血管周围的间质外，在正常心肌组织中并没有存在。而血脂水平起到的作用仅能部分解释其与病情程度的相关性。笔者研究表明，CHD患者中APN水平明显低于正常人（P<0.05），且不稳定心绞痛患者明显低于稳定型心绞痛患者（P<0.05），提示APN水平与患者的病情密切相关，与上述的研究结果一致。 在对冠心病的治疗方面，目前研究认为在体内高血浆脂联素能够控制动脉粥样硬化的进展。将表达人脂联素的小鼠被腺病毒转染载脂蛋白E后，研究发现第14天后动脉窦处的动脉粥样斑块形成减少了30%，免疫组化分析显示粥样硬化动脉处脂纹的泡沫细胞内发现了腺病毒携带的脂联素的成分[20]。脂联素对于保护机械损伤后血管内膜反应性增生也起到了重要的作用。Matsuda等[21]发现， 脂联素基因缺失的小鼠在受到机械性动脉损伤后期内膜可出现明显的增厚和平滑肌细胞增殖。而补充外源性脂联素后，其新生内膜的增殖却明显减弱。在冠心病介入治疗后， 为防止血管再狭窄方面提供了新的治疗手段。
参考文献
[1] Arita Y， Kihara S， Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of anadipose-specific protein， adiponectin， in obesity[J]. Biochem Biophys Res Commun，1999，257（123）：79-83.
[2] Pajvani U B，Du X， Combs T P， et al.Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin.Implications for metabolic regulation and bioactivity[J].J Biol Chem，2003，278（25）： 9073-9085.
[3] Kishida K， Nagaretani H， Kondo H， et al. Disturbed secretion of mutant adiponectin associated with the metabolic syndrome[J]. Biochem Biophys Res Commun，2003，306（25）：286-292.
[4] Pajvani U B，Du X，Combs T P，et al.Structure-function studies of theadipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin：implications for metabolic regulation and bioactivity[J].J Biol Chem，2003， 278（11）： 9073- 9085.
[5] Kobayashi H，Ouchi N，Kihara S，et al.Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin[J].Circ Res，2004，94（4）：e27-31.
[6] Pajvani U B，Hawkins M，Combs T P，et al.Complex distribution，not absolute amount of adiponectin，correlateswith thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity[J].J Biol Chem，2004，279（13）：12152-12162.
[7] Kumada M， Kihara S， Sumitsuji S， et al. Association ofhypoadiponectinemia with coronary artery disease in men[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23（1）：85-89.
[8] Matsuura F， Oku H， Koseki M，et al. Adiponectin accelerates reverse cholesterol transport by increasing high density lipoprotein assembly in the liver[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，358（54）：1091-1095.
[9] Oku H， Matsuura F， Koseki M，et al. Adiponectin deficiency suppresses ABCA1 expression and ApoA-I synthesis in the liver[J]. FEBS Lett，2007， 581（456）：5029-5033.
[10] Tsubakio-Yamamoto K， Matsuura F， Koseki M， et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages[J]. Biochem Biophys ResCommun，2008，375（156）：390-394.
[11] Tian L， Luo N， Klein R L， et al. Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells[J].Atherosclerosis，2009，202（120）：152-161.
[12] Rathmann W， Herder C. Adiponectin and cardiovascular mortality： evide- nce for “reverseepidemiology”[J]. Horm Metab Res，2007，39（2）：1-2. [13] Matsuzawa Y， Funahashi T， Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X： cotribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances[J]. Ann N Y Acad Sci， 1999， 892（102）：146-154.
[14]尹炯，潘晓明，蒲红，等.冠心病患者APN水平降低[J].中华高血压杂志，2007，15（8）：685-686.
[15] Schulze M B，Shai I，Rimm E B，et al.Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes[J].Diabetes，2005，54（2）：534-539.
[16] 刘岩，邹大进，李慧，等.低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（1）：5-8.
[17] Zoccali C，Mallamaci F，Tripepi G，et al.Adiponectin，metabolic risk factors，and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease[J].J Am Soc Nephrol，2002，13（1）：134-141.
[18] Schulze M B，Shai I，Rimm E B，et al.Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes[J].Diabetes，2005，54（2）：534-539.
[19] Nakamura Y，Shimada K，Fukuda D，et al.Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease[J].Heart （British Cardiac Society），2004，90（5）：528-533.
[20] Yoshihisa O，Shinji K，Noriyuki O，et al.Adiponectin reduces atherosclerosisin apolipoprotein E-deficient mice[J].Circulation，2002，106（22）：2767-2770.
[21] Matsuda M，Shimomura I，Sata M.Role of adiponectin in preventingvascular stenosis.The missing link of adipo-vascular axis[J].J BiolChem，2002，277（40）：37487-37491.
（收稿日期：2013-02-26） （本文编辑：陈丹云）