论文部分内容阅读
摘要：目的 研究乳癖安消分散片的制备工艺。方法 在单因素考察的基础上，通过正交试验法，以崩解时限为指标，对稀释剂用量、崩解剂用量和制片压力3个因素进行优化，优选出乳癖安消分散片的处方。结果 选择以磷酸氢钙为稀释剂，内加交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素混合物为崩解剂，在4～4.5 kg/cm2压力下制备分散片最佳，平均崩解时限为2.4 min。结论 优选的处方辅料种类及原辅料之间的比例适宜，分散片外观及崩解均符合要求。
关键词：乳癖安消分散片；崩解时间；制备工艺
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.06.018
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）06-0049-03
乳癖安消胶囊是用于治疗气滞血瘀所致乳癖、乳腺小叶增生、卵巢囊肿、子宫肌瘤的中药复方制剂，主要成分为功劳木、三叉苦、益母草、鸡血藤、土茯苓、连翘，具有活血化瘀、软坚散结功能。分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散成混悬液的一种片剂，与普通片剂相比，其具有生物利用度高的优点，既可以直接吞服，也可投入水中迅速崩解，形成均匀的混悬液后再服用，特别适合于吞咽困难的患者。因此，为了提高药物的生物利用度，便于患者服用，本试验尝试将乳癖安消胶囊研制成分散片，以满足临床需要。
1 仪器与试药
RC-6型溶出度测试仪（天津天光光学仪器有限公司）， ZP1124型旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）。交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，安徽山河药用辅料有限公司，批号20090601），低取代羟丙基纤维素（L-HPC，湖州展望药业有限公司，批号20081102），磷酸氢钙（北京凤礼精求商贸有限公司，批号20090302）。
功劳木，为小檗科植物阔叶十大功劳Mahonia bealei （Fort.）Carr.的干燥茎。三叉苦，为芸香科植物三叉苦Euodia lepta（Spreng.）Merr.的干燥枝叶。益母草，为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的干燥地上部分。鸡血藤，为豆科植物蜜花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤茎。土茯苓，为百合科植物光叶菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根茎。连翘，为木犀科植物连翘Forsythia suspense （Thunb.） Vahl的干燥果实。药材供应商为安国市盛大医药药材有限公司。
2 方法与结果
2.1 乳癖安消提取物的制备
取功劳木、三叉苦、益母草、鸡血藤、土茯苓、连翘6味药材，加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1.5 h，合并煎液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.17～1.19（60 ℃）的清膏，喷雾干燥，即得。
2.2 预试验考察
影响分散片质量的因素主要包括稀释剂、崩解剂、崩解剂添加方式和制片压力等[1-3]，因此我们对这些因素进行了预试验筛选。
2.2.1 稀释剂的选择 由于所得浸膏吸湿性较强，黏性较大，流动性不好，因此需加入稀释剂来改善。磷酸氢钙可以降低原料的黏度，且不影响崩解，因此选择磷酸氢钙为稀释剂，并以休止角为考核指标对磷酸氢钙的用量进行筛选。取浸膏粉3份，每份30 g，与不同量的磷酸氢钙混匀，以休止角为考察指标，结果见表1。可见，当磷酸氢钙用量超过65%时，均可以取得良好的流动性。
2.2.2 崩解剂的选择 选择常用的崩解剂有PVPP、L-HPC、微晶纤维素（MCC）和羧甲基淀粉钠等。经过预试验发现，采用PVPP或L-HPC崩解效果较好，因此，对崩解剂的用量进行试验筛选，以崩解时限为指标比较分散片的崩解效果。结果表明，单用一种崩解剂，崩解时限达不到分散片的要求（见表2）。因此，考虑2种崩解剂联合使用，并对两者比例进行了筛选。结果表明，处方3制成的分散片崩解时限和混悬性较其他处方为优。即PVPP、L-HPC的用量比例为1∶2，崩解效果好。见表3。
2.2.3 崩解剂加入方法的考察 以PVPP、L-HPC混合物为崩解剂，采用不同的加入方式压片。以崩解时限和外观色泽为评价指标，筛选合适的崩解剂加入方式，结果见表4。从片剂外观色泽分析，外加法<内外混合加法<内加法，由于中药提取物色泽较深，采用外加法和混合加法的片剂可见明显花斑，而内加法色泽较均匀；从崩解时间上看，外加法最快，混合加法次之，内加法稍慢，但均符合分散片的要求。综合考虑上述因素，决定选用内加法。
2.2.4 制片压力筛选 分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度。采用不同压力制备分散片，以崩解时限和片剂外观为综合评价指标，筛选合适的制片压力，结果压力在3～4 kg/cm2时部分成型，压力在4～5、5～6、6～7 kg/cm2时，平均崩解时限分别为2.7、3.2、3.8 min。可见压力在4～6 kg/cm2范围内均可以压制成型，并具有良好的崩解性。
2.3 处方的正交试验
采用正交试验法，对经过预试验筛选的稀释剂、崩解剂用量和制片压力等因素进行进一步优化筛选。根据预试验结果，选择稀释剂用量、崩解剂用量和制片压力3个因素进行考察，每个因素选择3个水平，因素水平见表5。称取提取物30 g，平行称取9份，按L9（34）正交表制备分散片样品，测定样品崩解时限，重复测定3次，以崩解时限平均值作为考核指标，试验结果见表6，方差分析见表7。
直观分析表明，最优条件为A1B3C2。方差分析表明，崩解剂用量影响显著，选B3；稀释剂用量无影响，考虑生产成本选A1；制片压力也无影响，但综合考虑片剂的外观与崩解时限选C2，因此确定最佳的条件为A1B3C2。
2.4 验证试验
为了验证经过优化筛选后的工艺条件的稳定性，对优选条件进行重复验证，结果表明所制备的分散片外观色泽均匀，无花斑，平均崩解时限为2.4 min，表明该制剂处方配比合理，重复性良好。
3 讨论
乳癖安消分散片是由6味中药经过提取后制备而成的口服制剂。由于中药提取物色泽较深、吸潮性强、流动性差等特点，因此，本制剂在考察稀释剂时选用磷酸氢钙，可以有效缓解中药提取物的缺点；崩解剂PVPP和L-HPC有较强的吸水性，两者合用，同时采用内加法，比单独使用一种崩解剂无论从用量上还是在崩解效果上都取得良好的结果；在考察压力时，发现压力在3.5～5 kg/cm2范围内，其崩解时间比较稳定，当超过5 kg/cm2后，分散片的崩解时间和压力呈正比。
参考文献：
[1] 王北婴，李仪奎.中药新药研制开发技术与方法[M].上海：上海科学技术出版社，2001：283-287.
[2] 李眉.分散片在新药报批药学部分存在问题[J].中国新药杂志，1999， 8（12）：794-796.
[3] 黄胜炎.分散片研究进展[J].中国药学杂志，1992，27（4）：226.
（收稿日期：2011-10-12，编辑：陈静）
关键词：乳癖安消分散片；崩解时间；制备工艺
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.06.018
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）06-0049-03
乳癖安消胶囊是用于治疗气滞血瘀所致乳癖、乳腺小叶增生、卵巢囊肿、子宫肌瘤的中药复方制剂，主要成分为功劳木、三叉苦、益母草、鸡血藤、土茯苓、连翘，具有活血化瘀、软坚散结功能。分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散成混悬液的一种片剂，与普通片剂相比，其具有生物利用度高的优点，既可以直接吞服，也可投入水中迅速崩解，形成均匀的混悬液后再服用，特别适合于吞咽困难的患者。因此，为了提高药物的生物利用度，便于患者服用，本试验尝试将乳癖安消胶囊研制成分散片，以满足临床需要。
1 仪器与试药
RC-6型溶出度测试仪（天津天光光学仪器有限公司）， ZP1124型旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）。交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，安徽山河药用辅料有限公司，批号20090601），低取代羟丙基纤维素（L-HPC，湖州展望药业有限公司，批号20081102），磷酸氢钙（北京凤礼精求商贸有限公司，批号20090302）。
功劳木，为小檗科植物阔叶十大功劳Mahonia bealei （Fort.）Carr.的干燥茎。三叉苦，为芸香科植物三叉苦Euodia lepta（Spreng.）Merr.的干燥枝叶。益母草，为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的干燥地上部分。鸡血藤，为豆科植物蜜花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤茎。土茯苓，为百合科植物光叶菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根茎。连翘，为木犀科植物连翘Forsythia suspense （Thunb.） Vahl的干燥果实。药材供应商为安国市盛大医药药材有限公司。
2 方法与结果
2.1 乳癖安消提取物的制备
取功劳木、三叉苦、益母草、鸡血藤、土茯苓、连翘6味药材，加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1.5 h，合并煎液，静置，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.17～1.19（60 ℃）的清膏，喷雾干燥，即得。
2.2 预试验考察
影响分散片质量的因素主要包括稀释剂、崩解剂、崩解剂添加方式和制片压力等[1-3]，因此我们对这些因素进行了预试验筛选。
2.2.1 稀释剂的选择 由于所得浸膏吸湿性较强，黏性较大，流动性不好，因此需加入稀释剂来改善。磷酸氢钙可以降低原料的黏度，且不影响崩解，因此选择磷酸氢钙为稀释剂，并以休止角为考核指标对磷酸氢钙的用量进行筛选。取浸膏粉3份，每份30 g，与不同量的磷酸氢钙混匀，以休止角为考察指标，结果见表1。可见，当磷酸氢钙用量超过65%时，均可以取得良好的流动性。
2.2.2 崩解剂的选择 选择常用的崩解剂有PVPP、L-HPC、微晶纤维素（MCC）和羧甲基淀粉钠等。经过预试验发现，采用PVPP或L-HPC崩解效果较好，因此，对崩解剂的用量进行试验筛选，以崩解时限为指标比较分散片的崩解效果。结果表明，单用一种崩解剂，崩解时限达不到分散片的要求（见表2）。因此，考虑2种崩解剂联合使用，并对两者比例进行了筛选。结果表明，处方3制成的分散片崩解时限和混悬性较其他处方为优。即PVPP、L-HPC的用量比例为1∶2，崩解效果好。见表3。
2.2.3 崩解剂加入方法的考察 以PVPP、L-HPC混合物为崩解剂，采用不同的加入方式压片。以崩解时限和外观色泽为评价指标，筛选合适的崩解剂加入方式，结果见表4。从片剂外观色泽分析，外加法<内外混合加法<内加法，由于中药提取物色泽较深，采用外加法和混合加法的片剂可见明显花斑，而内加法色泽较均匀；从崩解时间上看，外加法最快，混合加法次之，内加法稍慢，但均符合分散片的要求。综合考虑上述因素，决定选用内加法。
2.2.4 制片压力筛选 分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度。采用不同压力制备分散片，以崩解时限和片剂外观为综合评价指标，筛选合适的制片压力，结果压力在3～4 kg/cm2时部分成型，压力在4～5、5～6、6～7 kg/cm2时，平均崩解时限分别为2.7、3.2、3.8 min。可见压力在4～6 kg/cm2范围内均可以压制成型，并具有良好的崩解性。
2.3 处方的正交试验
采用正交试验法，对经过预试验筛选的稀释剂、崩解剂用量和制片压力等因素进行进一步优化筛选。根据预试验结果，选择稀释剂用量、崩解剂用量和制片压力3个因素进行考察，每个因素选择3个水平，因素水平见表5。称取提取物30 g，平行称取9份，按L9（34）正交表制备分散片样品，测定样品崩解时限，重复测定3次，以崩解时限平均值作为考核指标，试验结果见表6，方差分析见表7。
直观分析表明，最优条件为A1B3C2。方差分析表明，崩解剂用量影响显著，选B3；稀释剂用量无影响，考虑生产成本选A1；制片压力也无影响，但综合考虑片剂的外观与崩解时限选C2，因此确定最佳的条件为A1B3C2。
2.4 验证试验
为了验证经过优化筛选后的工艺条件的稳定性，对优选条件进行重复验证，结果表明所制备的分散片外观色泽均匀，无花斑，平均崩解时限为2.4 min，表明该制剂处方配比合理，重复性良好。
3 讨论
乳癖安消分散片是由6味中药经过提取后制备而成的口服制剂。由于中药提取物色泽较深、吸潮性强、流动性差等特点，因此，本制剂在考察稀释剂时选用磷酸氢钙，可以有效缓解中药提取物的缺点；崩解剂PVPP和L-HPC有较强的吸水性，两者合用，同时采用内加法，比单独使用一种崩解剂无论从用量上还是在崩解效果上都取得良好的结果；在考察压力时，发现压力在3.5～5 kg/cm2范围内，其崩解时间比较稳定，当超过5 kg/cm2后，分散片的崩解时间和压力呈正比。
参考文献：
[1] 王北婴，李仪奎.中药新药研制开发技术与方法[M].上海：上海科学技术出版社，2001：283-287.
[2] 李眉.分散片在新药报批药学部分存在问题[J].中国新药杂志，1999， 8（12）：794-796.
[3] 黄胜炎.分散片研究进展[J].中国药学杂志，1992，27（4）：226.
（收稿日期：2011-10-12，编辑：陈静）