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【摘 要】 1例49岁中年女性患者，因肺结核、泌尿系结核、结核性脑膜脑炎再次服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及莫西沙星抗结核治疗，次日出现高热，恶心、呕吐加重，排暗红色尿，血红蛋白明显下降，停用利福平及莫西沙星，排尿逐渐恢复正常，抗过敏、输血、支持治疗，患者血红蛋白恢复后再次逐渐加用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸、莫西沙星抗结核治疗，患者病情逐渐好转。
【关键词】 利福平 溶血性贫血
【中图分类号】 R556.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）10-0230-01
患者女，49岁，农民，主因“发现肺结核7年，尿频、尿急、尿痛2月，发热40天”入院。患者于7年前发现肺结核，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗6个月，治疗期间无药物不良反应出现。2月前出现尿频、尿急、尿痛，肉眼血尿。40天前出现发热，泌尿系B超发现右肾积水，右侧输尿管扩张，予右侧输尿管DJ管置管术，尿涂片查抗酸杆菌2次均阳性，胸部CT示双肺弥漫分布粟粒结节影，考虑血行播散性肺结核、泌尿系结核，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星抗结核治疗约半月，患者发热无改善且出现恶心、呕吐、头痛、头晕，腰椎穿刺化验考虑结核性脑膜炎入我院。
入院后血常规白细胞及血小板正常，RBC3.6*1012/L，HGB109g/L，HCT30.4%。生化示肝肾功能、胆红素均正常。尿常规隐血2+，红细胞106/HPF（高倍视野），蛋白质阴性，胆红素及尿胆原阴性。入院第2天予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及莫西沙星抗结核治疗，次日患者出现高热，恶心、呕吐加重，排暗红色尿，停用利福平及莫西沙星，发热无改善，且出现明显乏力、头晕，但排尿逐渐恢复正常，无呕血、黑便、便血及咯血等可导致贫血的其他因素。入院第5天复查血常规WBC17.39*109/L，N%70.6%，RBC1.64*1012/L，HGB52g/L，HCT14.9%。生化示ALT36U/L，AST63U/L，TBIL23.9umol/L， DBIL5.4 umol/L，，IBIL18.5 umol/L，LDH1048 U/L，CRE50.4 umol/L，BUN4.83 mmol/L。未复查腹部B超。尿常规（干化学法）隐血2+，蛋白质阴性，胆红素及尿胆原阴性。疑诊药物导致溶血性贫血，停用除甘露醇外所有药物，甲泼尼龙抗过敏、抗炎，补液、利尿治疗。第6天复查HGB59g/L，网织红细胞19.28%。第7天HGB65g/L，输洗涤红细胞2u。第12天复查HGB91g/L，肝肾功能胆红素正常，尿常规隐血3+，红细胞839/ul，蛋白质+-，胆红素及尿胆原阴性。头颅增强MRI示结核性脑炎。鉴于患者丈夫为广泛耐药肺结核患者，逐渐加用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸、莫西沙星抗结核治療，患者血红蛋白逐渐恢复正常，发热较前改善。
1 讨论
溶血性贫血是由于红细胞破坏速率增加，超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。药物引起的溶血性贫血，大部分为免疫性溶血性贫血，近年来80%病例是由第二、三代头孢菌素引起，特别是头孢替坦和头孢曲松[1]。抗结核药物中，以利福平导致溶血性贫血相对其他药物常见，且主要出现在间歇或不规律用药的患者中。作者总结本例病人的临床经验、教训，就产生的困惑，查阅相关文献，写此文，希望对广大临床工作者有所帮助。
该患者诊断为溶血性贫血的依据：1）、患者服用利福平后排暗红色血红蛋白尿，停止用利福平后血红蛋白尿很快消失，且再次用不含利福平药物抗结核治疗后未再出现血红蛋白尿，病情平稳。2）、患者用利福平后出现高热、乏力、恶心、呕吐及头晕不适等溶血性贫血的临床表现，实验室检查提示重度贫血，网织红细胞增高、血清乳酸脱氢酶、胆红素增高，患者无呕血、便血及咯血等等可导致贫血的证据。
利福平导致溶血性贫血的确切机制尚不明确。利福平为小分子化合物（分子量<1 000 u），作为半抗原能结合血浆中蛋白质或与细胞膜上蛋白质结合形成新抗原，刺激机体产生抗利福平抗体，再次用药时利福平在体内与其抗体结合，形成利福平一抗利福平抗体复合物，进一步与红细胞或肾小管上皮细胞上的MHCI类抗原结合，激活补体导致靶细胞损伤，从而导致溶血反应、急性肾小管坏死。李林峰报道[3]血清抗利福平抗体效价高低与利福平不良反应的发生率呈正相关。Covic报道[4]在RFP治疗结核的过程中机体可产生抗RFP抗体，且间歇及不规律用药可导致利福平抗体阳性率增高。而利福平导致溶血性贫血多见于间歇及不规律用药患者。因此推断利福平抗体与溶血性贫血有一定相关性。并且Ahrens等报道[2]3例服用利福平后出现溶血性贫血患者血清中均检测到抗利福平抗体。
总之，在临床工作中，对利福平导致溶血性贫血要提高警惕，特别对那些曾用过利福平或抗结核治疗不规律的患者。怀疑出现溶血性贫血，立即停药，并予激素抗过敏治疗。但抗结核治疗过程中出现溶血性贫血，如何准确判断“真凶”意义重大，利福平抗体的检测可能有一定的临床价值。
参考文献
[1] 陈灏珠，林果为，王吉耀.实用内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013.
[2]Ahrens N，Genth R，Salara A.Belated diagnosis in three patients with rifampicin inuced immune haemolytic anaemia.Br J Haematol，2002，117（2）：441-443.
[3] 李林峰，明安宇，张孙曦，等.结核病患者血清中利福平特异IgG、IgM检测及其意义.中华结核和呼吸杂志，1993，16（6）：352-354.
[4] Covic A，Goldsmith DJ，Segall L. Rifampicin induced acute renal failure：a series of 60 patients. Nephrol Dial Transplant，1998，13（4）：924-929.
【关键词】 利福平 溶血性贫血
【中图分类号】 R556.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）10-0230-01
患者女，49岁，农民，主因“发现肺结核7年，尿频、尿急、尿痛2月，发热40天”入院。患者于7年前发现肺结核，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗6个月，治疗期间无药物不良反应出现。2月前出现尿频、尿急、尿痛，肉眼血尿。40天前出现发热，泌尿系B超发现右肾积水，右侧输尿管扩张，予右侧输尿管DJ管置管术，尿涂片查抗酸杆菌2次均阳性，胸部CT示双肺弥漫分布粟粒结节影，考虑血行播散性肺结核、泌尿系结核，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星抗结核治疗约半月，患者发热无改善且出现恶心、呕吐、头痛、头晕，腰椎穿刺化验考虑结核性脑膜炎入我院。
入院后血常规白细胞及血小板正常，RBC3.6*1012/L，HGB109g/L，HCT30.4%。生化示肝肾功能、胆红素均正常。尿常规隐血2+，红细胞106/HPF（高倍视野），蛋白质阴性，胆红素及尿胆原阴性。入院第2天予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及莫西沙星抗结核治疗，次日患者出现高热，恶心、呕吐加重，排暗红色尿，停用利福平及莫西沙星，发热无改善，且出现明显乏力、头晕，但排尿逐渐恢复正常，无呕血、黑便、便血及咯血等可导致贫血的其他因素。入院第5天复查血常规WBC17.39*109/L，N%70.6%，RBC1.64*1012/L，HGB52g/L，HCT14.9%。生化示ALT36U/L，AST63U/L，TBIL23.9umol/L， DBIL5.4 umol/L，，IBIL18.5 umol/L，LDH1048 U/L，CRE50.4 umol/L，BUN4.83 mmol/L。未复查腹部B超。尿常规（干化学法）隐血2+，蛋白质阴性，胆红素及尿胆原阴性。疑诊药物导致溶血性贫血，停用除甘露醇外所有药物，甲泼尼龙抗过敏、抗炎，补液、利尿治疗。第6天复查HGB59g/L，网织红细胞19.28%。第7天HGB65g/L，输洗涤红细胞2u。第12天复查HGB91g/L，肝肾功能胆红素正常，尿常规隐血3+，红细胞839/ul，蛋白质+-，胆红素及尿胆原阴性。头颅增强MRI示结核性脑炎。鉴于患者丈夫为广泛耐药肺结核患者，逐渐加用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸、莫西沙星抗结核治療，患者血红蛋白逐渐恢复正常，发热较前改善。
1 讨论
溶血性贫血是由于红细胞破坏速率增加，超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。药物引起的溶血性贫血，大部分为免疫性溶血性贫血，近年来80%病例是由第二、三代头孢菌素引起，特别是头孢替坦和头孢曲松[1]。抗结核药物中，以利福平导致溶血性贫血相对其他药物常见，且主要出现在间歇或不规律用药的患者中。作者总结本例病人的临床经验、教训，就产生的困惑，查阅相关文献，写此文，希望对广大临床工作者有所帮助。
该患者诊断为溶血性贫血的依据：1）、患者服用利福平后排暗红色血红蛋白尿，停止用利福平后血红蛋白尿很快消失，且再次用不含利福平药物抗结核治疗后未再出现血红蛋白尿，病情平稳。2）、患者用利福平后出现高热、乏力、恶心、呕吐及头晕不适等溶血性贫血的临床表现，实验室检查提示重度贫血，网织红细胞增高、血清乳酸脱氢酶、胆红素增高，患者无呕血、便血及咯血等等可导致贫血的证据。
利福平导致溶血性贫血的确切机制尚不明确。利福平为小分子化合物（分子量<1 000 u），作为半抗原能结合血浆中蛋白质或与细胞膜上蛋白质结合形成新抗原，刺激机体产生抗利福平抗体，再次用药时利福平在体内与其抗体结合，形成利福平一抗利福平抗体复合物，进一步与红细胞或肾小管上皮细胞上的MHCI类抗原结合，激活补体导致靶细胞损伤，从而导致溶血反应、急性肾小管坏死。李林峰报道[3]血清抗利福平抗体效价高低与利福平不良反应的发生率呈正相关。Covic报道[4]在RFP治疗结核的过程中机体可产生抗RFP抗体，且间歇及不规律用药可导致利福平抗体阳性率增高。而利福平导致溶血性贫血多见于间歇及不规律用药患者。因此推断利福平抗体与溶血性贫血有一定相关性。并且Ahrens等报道[2]3例服用利福平后出现溶血性贫血患者血清中均检测到抗利福平抗体。
总之，在临床工作中，对利福平导致溶血性贫血要提高警惕，特别对那些曾用过利福平或抗结核治疗不规律的患者。怀疑出现溶血性贫血，立即停药，并予激素抗过敏治疗。但抗结核治疗过程中出现溶血性贫血，如何准确判断“真凶”意义重大，利福平抗体的检测可能有一定的临床价值。
参考文献
[1] 陈灏珠，林果为，王吉耀.实用内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013.
[2]Ahrens N，Genth R，Salara A.Belated diagnosis in three patients with rifampicin inuced immune haemolytic anaemia.Br J Haematol，2002，117（2）：441-443.
[3] 李林峰，明安宇，张孙曦，等.结核病患者血清中利福平特异IgG、IgM检测及其意义.中华结核和呼吸杂志，1993，16（6）：352-354.
[4] Covic A，Goldsmith DJ，Segall L. Rifampicin induced acute renal failure：a series of 60 patients. Nephrol Dial Transplant，1998，13（4）：924-929.