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摘要：B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）能促进B细胞发育，与其相关受体结合具有免疫调节的功能。越来越多的证据表明，BAFF在疾病的发生过程中起重要作用。 现就对BAFF相关疾病进行综述，重点介绍BAFF与疾病关系及其应用。
关键词：B细胞活化因子;系统性红斑狼疮; 原发性干燥综合征
【中图分类号】R593.2 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）06-210-02
小鼠血清中发现的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）能够直接杀伤肿瘤细胞，具有促进细胞增殖、分化的作用。肿瘤坏死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily ，TNFSF）的大多数成员参与抗体的产生，并在适应性免疫反应中起关键作用。BAFF作为肿瘤坏死因子超家族的成员之一，是一种II型跨膜蛋白，在B细胞的增殖和分化中起着重要的作用。
1 BAFF性质与生物学功能
由285个氨基酸组成的BAFF，在单核细胞等的细胞中表达，是维持正常免疫所必需的。BAFF还可以通过与T细胞受体共同促进T细胞共刺激信号的产生来调节T细胞的功能。BAFF有三种存在形式，分别为膜结合形式和两种可溶性形式。BAFF表达量低于正常水平会使B细胞不能产生足够的免疫球蛋白，导致免疫缺陷。BAFF表达量过高会导致抗体分泌过多，从而引起系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。
作为配体BAFF要与肿瘤坏死因子受体超家族成员结合，从而发挥其生物学功能。BAFF能与BAFF-R、跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物（ransmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor，TACI）和B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）这三种受体结合。在DU等[1]的研究表明，在过渡B细胞时期，缺失BAFF-R会导致B细胞发育受阻。BAFF-R是BAFF促进B细胞增殖分化的主要受体。
2 BAFF与疾病关系
2.1 系统性红斑狼疮
在SLE的患者中，能够在血清中检测到BAFF的异常表达。IL-35是一种重要的免疫抑制细胞因子，在多种自身免疫性疾病中发挥作用。在ZHANG等[2]的研究显示BAFF通过诱导系统性红斑狼疮患者产生IL-35从而起到未知的免疫调节作用。BAFF与受体TACI结合通过NF-κB信号通路诱导IL-35的产生。这可能是BAFF靶向治疗SLE临床疗效不佳的原因之一。
2.2 原发性干燥综合征
原发性干燥综合征主要發生在外分泌腺自身免疫性疾病。B细胞活动过度，导致自身抗体产生原发性干燥综合征的发病机制之一。在原发性干燥综合征患者体内能够检查到干扰素和BAFF的表达量增高。BAFF能够促进B细胞的增殖、分化，而干扰素具有抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素能刺激细胞产生BAFF，而BAFF是通过促进免疫细胞存活或激活的形式参与原发性干燥综合征[3， 4]。
2.3 慢性鼻窦炎
在2017年，DILIDAER等[5]的研究中提供的25例鼻窦炎伴鼻息肉患者，在mRNA和蛋白质水平检测到BAFF、IgE和与2型辅助T细胞反应相关的GATA3和CRTH2表达增多。B细胞在抗原刺激下能产生免疫球蛋白，而BAFF能够促进B细胞成熟和分化，BAFF与IgE表达增加，2型辅助T细胞反应的增强密切相关，这些提示了BAFF可能是关键的促炎因子，并在慢性鼻窦炎的病情过程中起重要作用。
2.4免疫性血小板减少症
MIN等[6]的研究证实BAFF与 BAFF-R结合延长了外周血自身反应性B细胞的存活时间，显著促进了免疫性血小板减少症中外周血CD8+ T细胞的存活。BAFF/BAFF-R信号通路能促进B细胞中抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL的产生，还显著上调了免疫性血小板减少症患者CD8+ T细胞中Bcl-2的表达。通过上调抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL使自身反应性B细胞和CD8+ T细胞免于死亡可能是免疫性血小板减少症中BAFF/BAFF-R信号通路的病理机制之一。
3 BAFF相关应用
3.1 BAFF与DNA疫苗
DNA疫苗是一种通过将含有肿瘤相关抗原重组载体接种到人或动物体内，诱导机体产生免疫应答。利用肿瘤抗原表达DNA疫苗刺激免疫应答是一种潜在的癌症治疗方式。BAFF蛋白通过内质网-高尔基体途径传递至细胞膜。因此，与BAFF融合的抗原可能与BAFF一同到达内质网， 从而达到增强特异性免疫反应的功效。
3.2 BAFF与TACI抑制剂
ARKATKAR等[7]的研究显示，在过表达BAFF的小鼠中，TACI缺失可以特异性地减少针对RNA相关自身抗原的自身抗体，而缺失TACI 过表达BAFF的小鼠寿命明显变长。TACI在致病性自身抗体的产生和狼疮性肾炎的发展中起关键作用。TACI的缺失可能可以控制狼疮性肾炎的发展，TACI抑制剂在人狼疮性肾炎中具有潜在治疗作用。
3.3 BAFF与JAK抑制剂
LEE等[3]的研究证实，在干扰素的刺激下IFIT1和IFIT2的表达上调，IFIT2与BAFF的表达成正相关，并可通过抑制JAK/STAT通路进行调节。JAK/STAT通路的抑制剂就能通过抑制了干扰素相关基因和BAFF在初级唾液腺上皮细胞中的表达，从而BAFF在唾液腺细胞的进一步分泌。在动物实验中已经证实JAK抑制剂可以减轻原发性干燥综合征的症状，JAK抑制剂可以控制唾液腺上皮细胞异常激活。因此，JAK/STAT抑制剂可能成为一种新的治疗原发性干燥综合征的方法。 3.4 BAFF拮抗剂
ZHOU等[8]设计了一种高亲和力BAFF拮抗剂，并将其命名为BAFF-Trap。 他们在胶原诱导的关节炎小鼠和佐剂诱导的关节炎大鼠上进行了实验，实验证实BAFF-Trap对BAFF的亲和力略低于TACI-Fc融合蛋白（ TACI-Fc fusion protein ，TACI-Fc）但高于BR3-Fc 融合蛋白（BAFF-R-Fc fusion protein ，BR3-Fc）。BAFF在小鼠體内的上调显著增加了促炎细胞因子的分泌，而BAFF-Trap能够改善这一现象。同时BAFF-Trap能够抑制淋巴细胞的激活NF-κB信号通路，并能够有效抑制关节炎的发展和关节且无严重副作用。以上研究证实了BAFF-Trap可能是一种新的治疗类风湿性关节炎的方法。
4 总结
BAFF是治疗自身免疫性疾病的良好靶点。随着研究的不断深入，对BAFF与疾病的发生机制有了一定的了解， 但仍需要继续探索。了解BAFF与疾病的关系有利于提供新的治病思路。
参考文献
[1] DU S W， JACOBS H M， ARKATKAR T， et al. Integrated B Cell， Toll-like， and BAFF Receptor Signals Promote Autoantibody Production by Transitional B Cells . J Immunol， 2018， 201（11）： 3258-3268.
[2]ZHANG Y， LI J， ZHOU N， et al. The Unknown Aspect of BAFF： Inducing IL-35 Production by a CD5（+）CD1d（hi）FcgammaRIIb（hi） Regulatory B-Cell Subset in Lupus . J Invest Dermatol， 2017， 137（12）： 2532-2543.
[3]LEE J， LEE J， KWOK S K， et al. JAK-1 Inhibition Suppresses Interferon-Induced BAFF Production in Human Salivary Gland： Potential Therapeutic Strategy for Primary Sjogren's Syndrome . Arthritis Rheumatol， 2018， 70（12）： 2057-2066.
[4]KREJSEK J， KOLACKOVA M， LINDROVA I， et al. Increase of Intracellular BAFF in B Cells of Sjogren's Patients Is Not Affected by Decrease of BAFFR . Acta Medica （Hradec Kralove）， 2015， 58（1）： 25-31.
[5]DILIDAER， ZHENG Y， LIU Z， et al. Increased BAFF expression in nasal polyps is associated with local IgE production， Th2 response and concomitant asthma . Eur Arch Otorhinolaryngol， 2017， 274（4）： 1883-1890.
[6]MIN Y N， WANG C Y， LI X X， et al. Participation of B-cell-activating factor receptors in the pathogenesis of immune thrombocytopenia . J Thromb Haemost， 2016， 14（3）： 559-571.
[7]ARKATKAR T， JACOBS H M， DU S W， et al. TACI deletion protects against progressive murine lupus nephritis induced by BAFF overexpression . Kidney Int， 2018， 94（4）： 728-740.
[8]ZHOU B， ZHANG H， SU X， et al. Therapeutic effects of a novel BAFF blocker on arthritis . Signal Transduction and Targeted Therapy， 2019， 4（1）： 19
关键词：B细胞活化因子;系统性红斑狼疮; 原发性干燥综合征
【中图分类号】R593.2 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）06-210-02
小鼠血清中发现的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）能够直接杀伤肿瘤细胞，具有促进细胞增殖、分化的作用。肿瘤坏死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily ，TNFSF）的大多数成员参与抗体的产生，并在适应性免疫反应中起关键作用。BAFF作为肿瘤坏死因子超家族的成员之一，是一种II型跨膜蛋白，在B细胞的增殖和分化中起着重要的作用。
1 BAFF性质与生物学功能
由285个氨基酸组成的BAFF，在单核细胞等的细胞中表达，是维持正常免疫所必需的。BAFF还可以通过与T细胞受体共同促进T细胞共刺激信号的产生来调节T细胞的功能。BAFF有三种存在形式，分别为膜结合形式和两种可溶性形式。BAFF表达量低于正常水平会使B细胞不能产生足够的免疫球蛋白，导致免疫缺陷。BAFF表达量过高会导致抗体分泌过多，从而引起系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。
作为配体BAFF要与肿瘤坏死因子受体超家族成员结合，从而发挥其生物学功能。BAFF能与BAFF-R、跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物（ransmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor，TACI）和B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）这三种受体结合。在DU等[1]的研究表明，在过渡B细胞时期，缺失BAFF-R会导致B细胞发育受阻。BAFF-R是BAFF促进B细胞增殖分化的主要受体。
2 BAFF与疾病关系
2.1 系统性红斑狼疮
在SLE的患者中，能够在血清中检测到BAFF的异常表达。IL-35是一种重要的免疫抑制细胞因子，在多种自身免疫性疾病中发挥作用。在ZHANG等[2]的研究显示BAFF通过诱导系统性红斑狼疮患者产生IL-35从而起到未知的免疫调节作用。BAFF与受体TACI结合通过NF-κB信号通路诱导IL-35的产生。这可能是BAFF靶向治疗SLE临床疗效不佳的原因之一。
2.2 原发性干燥综合征
原发性干燥综合征主要發生在外分泌腺自身免疫性疾病。B细胞活动过度，导致自身抗体产生原发性干燥综合征的发病机制之一。在原发性干燥综合征患者体内能够检查到干扰素和BAFF的表达量增高。BAFF能够促进B细胞的增殖、分化，而干扰素具有抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素能刺激细胞产生BAFF，而BAFF是通过促进免疫细胞存活或激活的形式参与原发性干燥综合征[3， 4]。
2.3 慢性鼻窦炎
在2017年，DILIDAER等[5]的研究中提供的25例鼻窦炎伴鼻息肉患者，在mRNA和蛋白质水平检测到BAFF、IgE和与2型辅助T细胞反应相关的GATA3和CRTH2表达增多。B细胞在抗原刺激下能产生免疫球蛋白，而BAFF能够促进B细胞成熟和分化，BAFF与IgE表达增加，2型辅助T细胞反应的增强密切相关，这些提示了BAFF可能是关键的促炎因子，并在慢性鼻窦炎的病情过程中起重要作用。
2.4免疫性血小板减少症
MIN等[6]的研究证实BAFF与 BAFF-R结合延长了外周血自身反应性B细胞的存活时间，显著促进了免疫性血小板减少症中外周血CD8+ T细胞的存活。BAFF/BAFF-R信号通路能促进B细胞中抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL的产生，还显著上调了免疫性血小板减少症患者CD8+ T细胞中Bcl-2的表达。通过上调抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL使自身反应性B细胞和CD8+ T细胞免于死亡可能是免疫性血小板减少症中BAFF/BAFF-R信号通路的病理机制之一。
3 BAFF相关应用
3.1 BAFF与DNA疫苗
DNA疫苗是一种通过将含有肿瘤相关抗原重组载体接种到人或动物体内，诱导机体产生免疫应答。利用肿瘤抗原表达DNA疫苗刺激免疫应答是一种潜在的癌症治疗方式。BAFF蛋白通过内质网-高尔基体途径传递至细胞膜。因此，与BAFF融合的抗原可能与BAFF一同到达内质网， 从而达到增强特异性免疫反应的功效。
3.2 BAFF与TACI抑制剂
ARKATKAR等[7]的研究显示，在过表达BAFF的小鼠中，TACI缺失可以特异性地减少针对RNA相关自身抗原的自身抗体，而缺失TACI 过表达BAFF的小鼠寿命明显变长。TACI在致病性自身抗体的产生和狼疮性肾炎的发展中起关键作用。TACI的缺失可能可以控制狼疮性肾炎的发展，TACI抑制剂在人狼疮性肾炎中具有潜在治疗作用。
3.3 BAFF与JAK抑制剂
LEE等[3]的研究证实，在干扰素的刺激下IFIT1和IFIT2的表达上调，IFIT2与BAFF的表达成正相关，并可通过抑制JAK/STAT通路进行调节。JAK/STAT通路的抑制剂就能通过抑制了干扰素相关基因和BAFF在初级唾液腺上皮细胞中的表达，从而BAFF在唾液腺细胞的进一步分泌。在动物实验中已经证实JAK抑制剂可以减轻原发性干燥综合征的症状，JAK抑制剂可以控制唾液腺上皮细胞异常激活。因此，JAK/STAT抑制剂可能成为一种新的治疗原发性干燥综合征的方法。 3.4 BAFF拮抗剂
ZHOU等[8]设计了一种高亲和力BAFF拮抗剂，并将其命名为BAFF-Trap。 他们在胶原诱导的关节炎小鼠和佐剂诱导的关节炎大鼠上进行了实验，实验证实BAFF-Trap对BAFF的亲和力略低于TACI-Fc融合蛋白（ TACI-Fc fusion protein ，TACI-Fc）但高于BR3-Fc 融合蛋白（BAFF-R-Fc fusion protein ，BR3-Fc）。BAFF在小鼠體内的上调显著增加了促炎细胞因子的分泌，而BAFF-Trap能够改善这一现象。同时BAFF-Trap能够抑制淋巴细胞的激活NF-κB信号通路，并能够有效抑制关节炎的发展和关节且无严重副作用。以上研究证实了BAFF-Trap可能是一种新的治疗类风湿性关节炎的方法。
4 总结
BAFF是治疗自身免疫性疾病的良好靶点。随着研究的不断深入，对BAFF与疾病的发生机制有了一定的了解， 但仍需要继续探索。了解BAFF与疾病的关系有利于提供新的治病思路。
参考文献
[1] DU S W， JACOBS H M， ARKATKAR T， et al. Integrated B Cell， Toll-like， and BAFF Receptor Signals Promote Autoantibody Production by Transitional B Cells . J Immunol， 2018， 201（11）： 3258-3268.
[2]ZHANG Y， LI J， ZHOU N， et al. The Unknown Aspect of BAFF： Inducing IL-35 Production by a CD5（+）CD1d（hi）FcgammaRIIb（hi） Regulatory B-Cell Subset in Lupus . J Invest Dermatol， 2017， 137（12）： 2532-2543.
[3]LEE J， LEE J， KWOK S K， et al. JAK-1 Inhibition Suppresses Interferon-Induced BAFF Production in Human Salivary Gland： Potential Therapeutic Strategy for Primary Sjogren's Syndrome . Arthritis Rheumatol， 2018， 70（12）： 2057-2066.
[4]KREJSEK J， KOLACKOVA M， LINDROVA I， et al. Increase of Intracellular BAFF in B Cells of Sjogren's Patients Is Not Affected by Decrease of BAFFR . Acta Medica （Hradec Kralove）， 2015， 58（1）： 25-31.
[5]DILIDAER， ZHENG Y， LIU Z， et al. Increased BAFF expression in nasal polyps is associated with local IgE production， Th2 response and concomitant asthma . Eur Arch Otorhinolaryngol， 2017， 274（4）： 1883-1890.
[6]MIN Y N， WANG C Y， LI X X， et al. Participation of B-cell-activating factor receptors in the pathogenesis of immune thrombocytopenia . J Thromb Haemost， 2016， 14（3）： 559-571.
[7]ARKATKAR T， JACOBS H M， DU S W， et al. TACI deletion protects against progressive murine lupus nephritis induced by BAFF overexpression . Kidney Int， 2018， 94（4）： 728-740.
[8]ZHOU B， ZHANG H， SU X， et al. Therapeutic effects of a novel BAFF blocker on arthritis . Signal Transduction and Targeted Therapy， 2019， 4（1）： 19