论文部分内容阅读
摘要艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体(S-异构体),具有很强的活性,有较好的疗效及较高的耐受性,因此在抗抑郁障碍及抗焦虑障碍症状中得到广泛的应用,笔者对其药理作用、药动力学特点与临床应用及安全性等方面做一综述。
关键词西酞普兰忧郁障碍焦虑障碍药理
中图分类号:R96文献标识码:A
目前,抑郁症已位居世界10大疾病之四。据世界卫生组织(WHO)预测,到2020年将跃至第二,排在心肌梗死之后癌症之前,这将给社会带来沉重的经济负担。2000年英国由于抑郁症带来的疾病经济负担为90亿英镑,其中直接医疗成本为3.7亿英镑;估计美国抑郁症的疾病经济负担达831亿美元,其中直接医疗成本261亿美元。
同样,抑郁症在我国的情况也不容乐观。目前,在我国的发病率大约为3%～5%,超过3600万人患有抑郁症。根据新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资料表明,我国抑郁症患病率约为1%～1.5 %,已与发达国家统计结果相近。
抑郁症是因大脑5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素等神经递质系统功能失调所致的心理障碍,以情绪低落、兴趣或快感缺乏、持续性疲劳、精力不足为主要特征,常伴随紧张不安、失眠、早醒等症状。目前,抑郁症治疗药物主要有传统抗抑郁药和新型选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)两大类。传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂( MAGI )、三环类抗抑郁药(TCA)和杂环类抗抑郁药。SSRI类抗抑郁药主要包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰(citalopram)等,以其安全性和耐受性方面的优势,已占据抑郁症治疗的主导地位,是重症抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者的一线药物;并且对焦虑症等精神类疾病也有很好治疗作用。其中西酞普兰相对选择性较高,药物相互作用与不良反应较少。由浙江华海制药有限公司开发的西酞普兰异构体艾司西酞普兰(S-西酞普兰,escitalopram,商品名:Lexapro,Cipralex)具有更佳的药理特性和临床应用价值。现就其药理作用、药动力学特点与临床应用及安全性等方面做一综述。
1 化学结构
艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体(S-异构体),其左旋体(R-异构体)无实质上的活性,临床常用其草酸盐,其化学名称为(S)-(+)-1-[(3-二甲基-氨基)-丙基]-对氟苯基-5-异苯并呋喃氰草酸盐。
2 药理作用
活性及选择性微渗析法研究表明,本品能升高大鼠额皮质细胞外5-HT浓度,而R-西酞普兰则无此活性。 Sancbez等分析本品和西酞普兰对大鼠背缝神经核(DRN)5-HT神经元的影响时发现,尽管两者都能剂量依赖性降低5-HT能神经元的敏感性,但本品的活性至少是西酞普兰的2倍,而R-西酞普兰则未发现有活性。
本品主要是通过结合5-HT能神经突触前膜5-HT转运体蛋自(serotonin transporters)而发挥抑制5-HT再摄取的功能。5-HT转运体蛋白至少存在2个结合位点:一个基本位点,亲和力高,调节5-HT再摄取的抑制作用;另一个为异构位点,亲和力弱,调节配体与基本位点的结合。体外试验表明,R-西酞普兰可结合5-HT转运体蛋白的异构位点,但效能仅为本品的1/3。放射性配体结合分析(radioactive ligand binding analysis)显示,本品对5-HT转运体抑制能力是对去甲肾上腺素(NA)转运体抑制能力的2600倍,是对多巴胺转运体抑制能力的40000倍以上。因此,与其他SSRI比较,本品对5-HT转运体选择性更好;对5-HT受体1-3、多巴胺受体D1-5,肾上腺素能受体€%Z1,€%Z2和€%[,组胺受体H1-3 ,毒覃碱受体M1-5和BZ受体没有或仅有极低的亲和力;且对Na+,K+, Cl-和Ca2+离子通道也无亲和力。
3 药物相互作用
本品与单胺氧化酶抑制剂,合用时会出现致命的5-羟色胺综合征,因此禁止与MAGI并用,两药使用间隔应在14d以上,与酒精和中枢神经系统供药物(如抗抑郁药)并用时应慎重。与阿司匹林、华法林等抗凝血药合用时可能引起上消化道出血的危险,应慎用,锂盐可能增加本品的作用,合用时应慎用,酶诱导剂卡马西平可能增加本品的代谢,两者合用时应增加后者的剂量,本品不宜与西酞普兰合用。
4 安全性和耐受性
在715例MDD患者参与的安慰剂对照试验中,从停药率来看,本品具有较好的耐受性。本品10mg·d-1不良事件导致的停药率与安慰剂组无统计学差异。汇总分析表明,本品组(10-20mg·d-1)总停药率6%,安慰剂组2.2%。本品总不良反应发生率较低,其中最常见的是恶心(>10%),其次是失眠、射精障碍、腹泻、嗜睡、口干(>5%)。一项429例MAD患者参与的安慰剂对照试验也显示出类似的结果。
Layton等报道,本品可导致消化道出血和鼻出血,其可能的机制与血小板内5-HT减少有关。因此,应用本品时要注意避免合用NSAID等容易导致胃黏膜损伤的药物或华法林等抗凝药。Nahshpni等报道,本品在治疗MDD时可发生低钠血症和抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH )。
另外,与所有精神类药物一样,本品有增加成人和儿童自杀意念和行为的趋势,尤其是儿童(约1/50),特别是用药头几个月,故至今未被批准用于儿童抑郁症的治疗。
5 临床评价
研究表明,艾司西酞普兰l0 mg·d-1或20 mg·d-1均耐受性良好,其10 mg·d-1的组的不良反应停药率和不良反应的总发生率与安慰剂相当,只有恶心的发生>10% (Lexapro组为15%,安慰剂组为7% ),临床随机对照研究表明,艾司西酞普兰与文拉法辛的抗抑郁作用疗效相当,而副反应明显小于后者,且依从性好。在一项随机双盲与安慰剂对照,多中心临床研究中,受试者为重症抑郁症患者,结果表明,艾司西酞普兰组与安慰组比较,汉米尔顿抑郁量表均有明显改善,另外患者的焦虑症状也有改善。
6 小结
艾司西酞普兰作为SSRI类的新型抗抑郁药,相较其他SSRI类抗抑郁药有显著优势:(1)临床有效率约为70%,药效高;(2)不良反应很少,发生率仅为5%;(3)提高了患者服药依从性好,平均消除半衰期长,每日一次用药即显效果。艾司西酞普兰以其良好的疗效和0耐受性及依从性、良好的药物经济学优势将在临床得到广泛应用。
关键词西酞普兰忧郁障碍焦虑障碍药理
中图分类号:R96文献标识码:A
目前,抑郁症已位居世界10大疾病之四。据世界卫生组织(WHO)预测,到2020年将跃至第二,排在心肌梗死之后癌症之前,这将给社会带来沉重的经济负担。2000年英国由于抑郁症带来的疾病经济负担为90亿英镑,其中直接医疗成本为3.7亿英镑;估计美国抑郁症的疾病经济负担达831亿美元,其中直接医疗成本261亿美元。
同样,抑郁症在我国的情况也不容乐观。目前,在我国的发病率大约为3%～5%,超过3600万人患有抑郁症。根据新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资料表明,我国抑郁症患病率约为1%～1.5 %,已与发达国家统计结果相近。
抑郁症是因大脑5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素等神经递质系统功能失调所致的心理障碍,以情绪低落、兴趣或快感缺乏、持续性疲劳、精力不足为主要特征,常伴随紧张不安、失眠、早醒等症状。目前,抑郁症治疗药物主要有传统抗抑郁药和新型选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)两大类。传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂( MAGI )、三环类抗抑郁药(TCA)和杂环类抗抑郁药。SSRI类抗抑郁药主要包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰(citalopram)等,以其安全性和耐受性方面的优势,已占据抑郁症治疗的主导地位,是重症抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者的一线药物;并且对焦虑症等精神类疾病也有很好治疗作用。其中西酞普兰相对选择性较高,药物相互作用与不良反应较少。由浙江华海制药有限公司开发的西酞普兰异构体艾司西酞普兰(S-西酞普兰,escitalopram,商品名:Lexapro,Cipralex)具有更佳的药理特性和临床应用价值。现就其药理作用、药动力学特点与临床应用及安全性等方面做一综述。
1 化学结构
艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋体(S-异构体),其左旋体(R-异构体)无实质上的活性,临床常用其草酸盐,其化学名称为(S)-(+)-1-[(3-二甲基-氨基)-丙基]-对氟苯基-5-异苯并呋喃氰草酸盐。
2 药理作用
活性及选择性微渗析法研究表明,本品能升高大鼠额皮质细胞外5-HT浓度,而R-西酞普兰则无此活性。 Sancbez等分析本品和西酞普兰对大鼠背缝神经核(DRN)5-HT神经元的影响时发现,尽管两者都能剂量依赖性降低5-HT能神经元的敏感性,但本品的活性至少是西酞普兰的2倍,而R-西酞普兰则未发现有活性。
本品主要是通过结合5-HT能神经突触前膜5-HT转运体蛋自(serotonin transporters)而发挥抑制5-HT再摄取的功能。5-HT转运体蛋白至少存在2个结合位点:一个基本位点,亲和力高,调节5-HT再摄取的抑制作用;另一个为异构位点,亲和力弱,调节配体与基本位点的结合。体外试验表明,R-西酞普兰可结合5-HT转运体蛋白的异构位点,但效能仅为本品的1/3。放射性配体结合分析(radioactive ligand binding analysis)显示,本品对5-HT转运体抑制能力是对去甲肾上腺素(NA)转运体抑制能力的2600倍,是对多巴胺转运体抑制能力的40000倍以上。因此,与其他SSRI比较,本品对5-HT转运体选择性更好;对5-HT受体1-3、多巴胺受体D1-5,肾上腺素能受体€%Z1,€%Z2和€%[,组胺受体H1-3 ,毒覃碱受体M1-5和BZ受体没有或仅有极低的亲和力;且对Na+,K+, Cl-和Ca2+离子通道也无亲和力。
3 药物相互作用
本品与单胺氧化酶抑制剂,合用时会出现致命的5-羟色胺综合征,因此禁止与MAGI并用,两药使用间隔应在14d以上,与酒精和中枢神经系统供药物(如抗抑郁药)并用时应慎重。与阿司匹林、华法林等抗凝血药合用时可能引起上消化道出血的危险,应慎用,锂盐可能增加本品的作用,合用时应慎用,酶诱导剂卡马西平可能增加本品的代谢,两者合用时应增加后者的剂量,本品不宜与西酞普兰合用。
4 安全性和耐受性
在715例MDD患者参与的安慰剂对照试验中,从停药率来看,本品具有较好的耐受性。本品10mg·d-1不良事件导致的停药率与安慰剂组无统计学差异。汇总分析表明,本品组(10-20mg·d-1)总停药率6%,安慰剂组2.2%。本品总不良反应发生率较低,其中最常见的是恶心(>10%),其次是失眠、射精障碍、腹泻、嗜睡、口干(>5%)。一项429例MAD患者参与的安慰剂对照试验也显示出类似的结果。
Layton等报道,本品可导致消化道出血和鼻出血,其可能的机制与血小板内5-HT减少有关。因此,应用本品时要注意避免合用NSAID等容易导致胃黏膜损伤的药物或华法林等抗凝药。Nahshpni等报道,本品在治疗MDD时可发生低钠血症和抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH )。
另外,与所有精神类药物一样,本品有增加成人和儿童自杀意念和行为的趋势,尤其是儿童(约1/50),特别是用药头几个月,故至今未被批准用于儿童抑郁症的治疗。
5 临床评价
研究表明,艾司西酞普兰l0 mg·d-1或20 mg·d-1均耐受性良好,其10 mg·d-1的组的不良反应停药率和不良反应的总发生率与安慰剂相当,只有恶心的发生>10% (Lexapro组为15%,安慰剂组为7% ),临床随机对照研究表明,艾司西酞普兰与文拉法辛的抗抑郁作用疗效相当,而副反应明显小于后者,且依从性好。在一项随机双盲与安慰剂对照,多中心临床研究中,受试者为重症抑郁症患者,结果表明,艾司西酞普兰组与安慰组比较,汉米尔顿抑郁量表均有明显改善,另外患者的焦虑症状也有改善。
6 小结
艾司西酞普兰作为SSRI类的新型抗抑郁药,相较其他SSRI类抗抑郁药有显著优势:(1)临床有效率约为70%,药效高;(2)不良反应很少,发生率仅为5%;(3)提高了患者服药依从性好,平均消除半衰期长,每日一次用药即显效果。艾司西酞普兰以其良好的疗效和0耐受性及依从性、良好的药物经济学优势将在临床得到广泛应用。