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摘要：已有众多研究表明，适宜应力刺激可以促进骨、软骨及肌腱的生长，而过度应力或长时间大负荷运动则会引起肌腱、软骨和骨的损伤，从而导致末端病的发生。P38MAPK作为连接细胞与外界环境的重要媒介，细胞信号传导通路在把外界应力刺激传导至细胞内的过程中发挥着重要作用。在骨及软骨的损伤中，丝裂原活化蛋白激酶家族的成员 p38MAPK 被应力刺激所激活，参与了成骨细胞、破骨细胞分化、炎性反应、基质降解及细胞凋亡等相关病理过程。
关键词：非典型炎症；p38MAPK通路
1.p38MAPK的信号调节
1.1.p38MAPK上游信号的调节
p38MAPK 信号通路主要由炎性因子及应激因素所激活，激活后的 p38MAPK由细胞质转移至细胞核，参与不同的生理生化反应调节。p38MAPK 上游激酶主要分为两大类，MAPKKK 和 MAPKK，而 MKK3 和 MKK6 是研究最多的 p38MAPK上游激酶，他们可以直接作用于p38MAPK 的分子结构。MAPK 的激活， 有赖于苏氨酸（threonin， T）和酪氨酸（tyrosin， Y）双位点的同时磷酸化，这两个位点被一个氨基酸隔开，构成 T-Xaa-Y 的三肽模块。p38MAPK 经典激活模式为保守的三级级联激酶模式，反应包括 4 种激酶：PAK（p21 activated kinase，MAPKKKK）、MLK（MAPKKK、MKKK 或 MEKK）、MKK3/6/（MAPKK、MKK 或 MEK）、p38 MAPK（MAPK），它们构成了一个连续的蛋白激酶反应链；外界的环境刺激信号与细胞膜上的受体结合后，促进 MKK3/ MKK6 基因的表达，通过上调转录因子和某些基因的生物活性的表达，以调节该基因的磷酸化诱导的 p38MAPK 的基因的转录，从而调控其生物功能。p38MAPK 通路激活后，其下游靶点也分布广泛，有转录因子如 p53，ATF1/2/6，MEF2A60/C，SAP1 等，还有蛋白激酶 MSK1，MSK2，MNK1，MNK2，MK2，MK3 和 MK5 等。除了经典激活模式外，p38MAPK 还存在一条不依赖 MKK 机制的自身磷酸化途径，p38α能够在转录生长因子-β（TGF-β）激活的蛋白激酶 1 结合蛋白[TGF-β-activated protein kinase 1（TAK1）-binding protein，TAB1]的帮助下完成自身磷酸化过程。 MAPK信号转导途径的激活途径相似，都是保守的三级酶促级联反应：MAPK激酶激酶（MAPKKK）— MAPK激酶（MAPKK）— MAPK，激活后都能作用于转录因子，调节特定的基因表达[1]。p38MAPK的信号转导途径亦是磷酸化级联反应：MEKKs/TAK— MKK 6/MKK 3— p38MAPK，其中p38MAPK通路的关键酶包括：MAP-KKK类的MTK 1，MLK 2，MLK 3，DLK，ASK 1，TAK 1等；及MAP-KK类的MKK 3、MKK 4、MKK 6，其中MKK 3与MKK 6是公认的p38上游激酶，他们能直接磷酸化酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸残基激活p38[2，3]。MKK 3只能对p38α、p38β、p38γ进行磷酸化，而MKK 6还可以磷酸化p38β。目前认为MKK 4能通过直接磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基激活p38MAPK，但在哺乳动物体内MKK 4/p38通路是否具有作用仍需进一步验证[4]。
1.2.p38MAPK的下游效应
p38信号通路控制多种转录因子的基因表达活性，如激活作用转录因子、生长停滞及DNA损伤基因、核因子-κB、热休克转录因子等[5]，其中有些转录因子是p38直接底物，而有些是p38间接底物[5]。p38MAPK可影响多种细胞因子的产生，p38MAPK的激活不仅能促进单核巨噬细胞产生TNF-α、白细胞介素（IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12等炎性因子外，還可使抑炎因子IL-10的产生明显增加，实验证明，IL-10参与的免疫抑制反应是由p38途径介导的[6]。p38还可介导中性粒细胞的活化，用粒-巨噬细胞集落刺激因子、TNF-α处理中性粒细胞后可致p38MAPK的激活，粒-巨噬细胞集落刺激因子和TNF-α可明显增强中性粒细胞的呼吸爆发作用。p38通路增加细胞内一氧化氮（NO）的产生，使细胞内诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的浓度增加。NO诱导中性粒细胞凋亡也需要p38途径的参与，另外，p38通路还参与细胞骨架蛋白的合成[7]。
目前，关于 p38MAPK 信号通路相关激酶在末端病发生过程中的表达情况的研究未见报道，有待进一步研究，并并尝试分析 p38MAPK信号通路在末端病中的作用机制，为运动损伤防治提供理论基础及新的思路。
参考文献：
[1]张频捷，朱立新，耿小平. p38 MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状[J]. 安徽医药，2010，14（05）： 596-598. [2017-08-21].
[2]于波，朱振安.骨关节炎治疗靶点 p38MAPK 信号通路研究进展[J]. 国际骨科学杂志，2012，32（6）： 343-345.
关键词：非典型炎症；p38MAPK通路
1.p38MAPK的信号调节
1.1.p38MAPK上游信号的调节
p38MAPK 信号通路主要由炎性因子及应激因素所激活，激活后的 p38MAPK由细胞质转移至细胞核，参与不同的生理生化反应调节。p38MAPK 上游激酶主要分为两大类，MAPKKK 和 MAPKK，而 MKK3 和 MKK6 是研究最多的 p38MAPK上游激酶，他们可以直接作用于p38MAPK 的分子结构。MAPK 的激活， 有赖于苏氨酸（threonin， T）和酪氨酸（tyrosin， Y）双位点的同时磷酸化，这两个位点被一个氨基酸隔开，构成 T-Xaa-Y 的三肽模块。p38MAPK 经典激活模式为保守的三级级联激酶模式，反应包括 4 种激酶：PAK（p21 activated kinase，MAPKKKK）、MLK（MAPKKK、MKKK 或 MEKK）、MKK3/6/（MAPKK、MKK 或 MEK）、p38 MAPK（MAPK），它们构成了一个连续的蛋白激酶反应链；外界的环境刺激信号与细胞膜上的受体结合后，促进 MKK3/ MKK6 基因的表达，通过上调转录因子和某些基因的生物活性的表达，以调节该基因的磷酸化诱导的 p38MAPK 的基因的转录，从而调控其生物功能。p38MAPK 通路激活后，其下游靶点也分布广泛，有转录因子如 p53，ATF1/2/6，MEF2A60/C，SAP1 等，还有蛋白激酶 MSK1，MSK2，MNK1，MNK2，MK2，MK3 和 MK5 等。除了经典激活模式外，p38MAPK 还存在一条不依赖 MKK 机制的自身磷酸化途径，p38α能够在转录生长因子-β（TGF-β）激活的蛋白激酶 1 结合蛋白[TGF-β-activated protein kinase 1（TAK1）-binding protein，TAB1]的帮助下完成自身磷酸化过程。 MAPK信号转导途径的激活途径相似，都是保守的三级酶促级联反应：MAPK激酶激酶（MAPKKK）— MAPK激酶（MAPKK）— MAPK，激活后都能作用于转录因子，调节特定的基因表达[1]。p38MAPK的信号转导途径亦是磷酸化级联反应：MEKKs/TAK— MKK 6/MKK 3— p38MAPK，其中p38MAPK通路的关键酶包括：MAP-KKK类的MTK 1，MLK 2，MLK 3，DLK，ASK 1，TAK 1等；及MAP-KK类的MKK 3、MKK 4、MKK 6，其中MKK 3与MKK 6是公认的p38上游激酶，他们能直接磷酸化酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸残基激活p38[2，3]。MKK 3只能对p38α、p38β、p38γ进行磷酸化，而MKK 6还可以磷酸化p38β。目前认为MKK 4能通过直接磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基激活p38MAPK，但在哺乳动物体内MKK 4/p38通路是否具有作用仍需进一步验证[4]。
1.2.p38MAPK的下游效应
p38信号通路控制多种转录因子的基因表达活性，如激活作用转录因子、生长停滞及DNA损伤基因、核因子-κB、热休克转录因子等[5]，其中有些转录因子是p38直接底物，而有些是p38间接底物[5]。p38MAPK可影响多种细胞因子的产生，p38MAPK的激活不仅能促进单核巨噬细胞产生TNF-α、白细胞介素（IL）-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12等炎性因子外，還可使抑炎因子IL-10的产生明显增加，实验证明，IL-10参与的免疫抑制反应是由p38途径介导的[6]。p38还可介导中性粒细胞的活化，用粒-巨噬细胞集落刺激因子、TNF-α处理中性粒细胞后可致p38MAPK的激活，粒-巨噬细胞集落刺激因子和TNF-α可明显增强中性粒细胞的呼吸爆发作用。p38通路增加细胞内一氧化氮（NO）的产生，使细胞内诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的浓度增加。NO诱导中性粒细胞凋亡也需要p38途径的参与，另外，p38通路还参与细胞骨架蛋白的合成[7]。
目前，关于 p38MAPK 信号通路相关激酶在末端病发生过程中的表达情况的研究未见报道，有待进一步研究，并并尝试分析 p38MAPK信号通路在末端病中的作用机制，为运动损伤防治提供理论基础及新的思路。
参考文献：
[1]张频捷，朱立新，耿小平. p38 MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状[J]. 安徽医药，2010，14（05）： 596-598. [2017-08-21].
[2]于波，朱振安.骨关节炎治疗靶点 p38MAPK 信号通路研究进展[J]. 国际骨科学杂志，2012，32（6）： 343-345.