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【摘要】 钙离子在细胞生存进程中起着至关重要的作用，例如细胞内信号传导，蛋白质折叠，酶的活化和程序性细胞死亡的启动。基质交感分子1（STIM1）是细胞内质网膜上的跨膜蛋白，其作为细胞内质网的钙离子传感器，可与胞膜下的Orai1蛋白结合，参与细胞内外钙浓度的调节。钙离子失调已被证实与多种心血管疾病有关，本文通过对STIM1在与心血管相关疾病中的作用进行回顾。
【关键词】 钙离子； 基质交感分子1； 库操控的钙流入通道
【Abstract】 Calcium plays a vital role in cell survival process， such as intracellular signaling， protein folding， enzyme activation and start programmed cell death. Stromal interaction molecule 1 （STIM1） transmembrane protein within the cells of the endoplasmic reticulum， as endoplasmic reticulum calcium ion sensor can be combined with membrane proteins under Orai1 involved in the regulation of intracellular calcium concentration.Calcium imbalance has been linked to a variety of cardiovascular diseases，this paper were reviewed by STIM1 in cardiovascular-related diseases.
【Key words】 Ca2+； STIM1； SOCE
众所周知，冠心病、高血压等血管类疾病是危害人类健康、降低生活质量的罪魁祸首之一。其发病机制多样、病理生理过程复杂，虽然目前从多个方面研究，但仍未能完全窥其究竟。目前，从离子通道着手研究心血管疾病已成为学界的热点。钙离子在细胞生存进程中起着至关重要的作用，例如细胞内信号传导，蛋白质折叠，酶的活化和程序性细胞死亡的启动。当细胞胞质处于低钙状态时，细胞为了调节这种情况，会从自身内质网中释放出储存的钙离子，以便补充这种低钙状态。另外，打开细胞膜上的某些对应的钙离子通道也是补充细胞胞质钙离子水平的办法之一。
早在20世纪80年代，Putney等[1]在研究腮腺腺泡细胞时提出了一个获得性Ca2+流入（Capacitative Ca2+ entry）的假说，他提出耗竭细胞内钙后会激活细胞膜上的一种钙离子通道，从而补充细胞内钙离子。后来这种假说被命名为库操控的钙流入（store-operated Ca2+ entry SOCE）[2]。进入21世纪，随着膜片钳及基因技术的普及和应用，Roos等[3]应用RNA干扰技术在果蝇细胞中发现了2个重要的组成蛋白—基质相互作用分子1（Stromal interaction molecules 1）和Orai1（又称CRACM1）。SOCE通过钙离子释放激活钙（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道来补充胞浆中钙离子，而上诉两种蛋白正是该通道的重要组成蛋白。其中STIM1是内质网中的钙离子感受器，其可以感受内质网中钙离子浓度的变化，激活并易位到内质网膜和细胞膜间隙中与Orai1结合[4]，钙离子释放激活钙（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道开放，从而形成SOCE。
1 STIM1简介
STIM1基因位于人的11号染色体上（大约75 kDa），是一种主要位于内质网上的I型跨膜蛋白，其包括内质网膜内区域（22 kDa）、跨膜区和溶质区（51 kDa）。膜内区域中的EF-hand 结构域是内质网钙浓度的感受器，其由EF-1（63-96氨基酸位点）和EF-2（97-128氨基酸位点）组成。SAM 结构域（131-200氨基酸位点）与EF-hand结构域相连[5-6]，溶质区由2～3个Coiled-coil结构域、ERM结构域、S/P结构域和Ploy-K 结构域组成，钙离子绑定在EF-1区域，当钙离子从EF-1处脱离时，EF-hand结构域发生寡聚化[6-8]，STIM1以斑点形式易位堆积到ER-PM 区域并与细胞膜下的四次跨膜分子Orai1相互作用从而调节SOC开放[9]，促使胞外钙离子进入胞内，补充钙库钙离子浓度。
2 STIM1与细胞增殖
血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells）是血管中最重要的细胞，VSMC的增殖是多种心血管疾病的潜在病理过程。近年来，冠心病的发生率逐年递增，严重影响人类的健康，随着冠脉介入手术治疗的出现，无疑给冠心病患者带来了福音。但是冠脉内支架植入术后再狭窄的病例也随之增加。在狭窄的原因主要是新生血管内膜的增厚，而新生内膜增厚主要是因为VSMC增殖迁移所导致[10]。钙离子是细胞内调控细胞过程的重要第二信使之一，抑制胞外钙离子进入可抑制VSMC增殖。已有证据显示，STIM1高表达与VSMC中，使用siRNA干扰技术沉默掉STIM1后，不仅可以减弱SOCE，同时可以抑制VSMC的增殖和迁移[11]。在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，使用腺病毒转染的大鼠STIM1 RNA干扰的球囊损伤模型，新生血管内膜明显受到抑制，细胞增殖迁移数目明显减少，细胞周期停留在G0/G1期，而再表达人的STIM1后，抑制现象消除[12]。最新研究表明，STIM1对于血小板生长因子（PDGF）诱导的气道平滑肌细胞（ASMC）的增殖迁移也具有调控作用[13]。内皮细胞功能紊乱对心血管疾病的发生、发展及预后密切相关。STIM1和Orai1高表达于内皮细胞中，并参与内皮细胞的屏障作用、细胞活性、增殖和迁移、新生血管发生等多项生理病理活动。有研究表明，STIM1高表达于不同血管来源的内皮细胞中，并且STIM1对于人脐静脉内皮细胞的增殖具有调控作用[14]。Shi等[15]发现敲除STIM1后可明显抑制肝细胞生长因子（HGF）诱导的骨髓来源的内皮祖细胞（EPC）增殖。最近发现，STIM1可以和凝血酶受体相偶联，通过刺激肌球蛋白轻链磷酸化，减少细胞与细胞粘附从而调控内皮功能障碍[16]。此外，已有研究表明，抑制钙离子通道可以减轻肺损伤，这意味着抑制STIM1也许会成为治疗肺损伤的新靶点[17]。而在1型糖尿病小鼠模型中发现，STIM1表达降低，而过表达STIM1后可修复糖尿病小鼠冠脉内皮功能[18]。 3 STIM1与血栓形成
血小板的激活和聚集是血管损伤后保护机体的重要生理过程，但是这项生理过程也成为动脉血栓形成主要原因。血小板活化的始动因素是细胞内游离钙离子浓度上升，而由STIM1和细胞膜蛋白Orai1所构成的库操控的钙通道（store-operated calcium channels，SOCC）便是血小板激活的主要通路之一[19]。STIM1高表达于血小板，研究发现，敲除STIM1后的小鼠与野生型小鼠相比，表现出更高的出生后致死率和明显的发育迟缓[20-21]。在高剪切力下，与正常组小鼠相比敲除STIM1组小鼠的血小板表现出黏附能力减弱、血栓覆盖率减弱、血栓体积减小[21]。STIM1和Orai1共同参与GPVI诱导的SOCE、凝血酶源激活和血栓形成[22]。敲除STIM1的血小板可以显著抑制GPVI依赖性钙信号，导致磷脂酰丝氨酸（血小板凝血活性所必需成分）的暴露减少，从而抑制血栓形成[23]。由此可见，STIM1在血栓形成的过程中起着至关重要的作用。
4 STIM1与高血压
高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器，如心、脑、肾的结构与功能，最终导致这些器官的功能衰竭，迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。钙离子在血管功能障碍中所扮演的重要角色与高血压有密切关系。研究发现，高血压动物模型中STIM1呈现出高表达趋势，并且自发性高血压大鼠模型（sHRsP）组主动脉环的收缩明显强于对照组，使用毒胡萝卜素进一步加重了这一现象，而在使用抗STIM1抗体和CRAC通道抑制剂后，可逆转上述现象（SHRSP组尤其明显）[24]。有趣的是，雄性SHRSP组小鼠的动脉STIM1/Orai1激活增加，从而对于细胞内钙离子浓度的控制力减弱，导致血压升高，而雌性小鼠可能由于雌激素的影响而反向调控了STIM1/Orai1通路，而对血管起到了保护作用[25]。上述结果说明，STIM1的确在由血管功能紊乱所导致的高血压病中扮演着重要角色。
5 展望
综上所述，STIM1蛋白在心血管疾病中扮演者调控者的角色，其不仅对于血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖所造成的血管狭窄具有重要的调控作用，也是血栓形成过程中不可忽视的重要因素。目前，利用干细胞修复心梗后心肌已成为近年来的热点，干细胞在氧化应激环境下细胞微环境的变化，会导致干细胞发生凋亡，从而影响治疗，细胞凋亡其中一个重要环节就是细胞发生不可逆性钙超载，是否能从STIM1调控钙离子的角度研究其在干细胞存活方面的作用，这也许能为干细胞治疗心梗后心肌再生提供理论依据。
参考文献
[1] Putney J W Jr. A model for receptor-regulated calcium entry[J]. Cell Calcium，1986，7（1）： 1-12.
[2]高尚邦， 李臣鸿. 钙释放激活钙通道研究进展[J]. 现代生物医学进展， 2009，9（2）： 350-354.
[3] Roos J， DiGregorio P J， Yeromin A V， et al. STIM1， an essential and conserved component of store-operated Ca2+ channel function[J]. J Cell Biol，2005，169（3）： 435-445.
[4] Wu M M， Buchanan J， Luik R M，et al. Ca2+ store depletion causes STIM1 to accumulate in ER regions closely associated with the plasma membrane[J]. J Cell Biol，2006， 174（6）： 803-813.
[5] Hogan P G， Lewis R S， Rao A. Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes： STIM and ORAI[J]. Annu Rev Immunol，2010， 28（14）： 491-533.
[6] Stathopulos P B， Zheng L， Li G Y，et al. Structural and mechanistic insights into STIM1-mediated initiation of store-operated calcium entry[J]. Cell，2008， 135（1）：110-122.
[7] Liou J， Fivaz M， Inoue T，et al. Live-cell imaging reveals sequential oligomerization and local plasma membrane targeting of stromal interaction molecule 1 after Ca2+ store depletion[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（22）： 9301-9306.
[8] Zhang S L， Yu Y， Roos J， et al. STIM1 is a Ca2+ sensor that activates CRAC channels and migrates from the Ca2+ store to the plasma membrane[J]. Nature， 2005， 437（7060）： 902-905.
[9] Hogan P G， Lewis R S， Rao A. Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes： STIM and ORAI[J]. Annu Rev Immunol， 2010， 28（14）： 491-533. [10] Liu B， Ryer E J， Kundi R， et al. Protein kinase C-delta regulates migration and proliferation of vascular smooth muscle cells through the extracellular signal-regulated kinase 1/2[J]. J Vasc Surg，2007，45（1）： 160-168.
[11] Aubart F C， Sassi Y， Coulombe A， et al. RNA interference targeting STIM1 suppresses vascular smooth muscle cell proliferation and neointima formation in the rat[J]. Mol Ther， 2009， 17（3）： 455-462.
[12] Guo R W， Wang H， Gao P， et al. An essential role for stromal interaction molecule 1 in neointima formation following arterial injury[J]. Cardiovasc Res， 2009， 81（4）： 660-668.
[13] Spinelli A M， Gonzalez-Cobos J C， Zhang X， et al. Airway smooth muscle STIM1 and Orai1 are upregulated in asthmatic mice and mediate PDGF-activated SOCE， CRAC currents， proliferation， and migration[J]. Pflugers Arch， 2012， 464（5）： 481-492.
[14] Abdullaev I F， Bisaillon J M， Potier M， et al. Stim1 and Orai1 mediate CRAC currents and store-operated calcium entry important for endothelial cell proliferation[J]. Circ Res， 2008，103（11）： 1289-1299.
[15] Shi Y， Song M， Guo R， et al. Knockdown of stromal interaction molecule 1 attenuates hepatocyte growth factor-induced endothelial progenitor cell proliferation[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2010， 235（3）： 317-325.
[16] Shinde A V， Motiani R K， Zhang X， et al. STIM1 controls endothelial barrier function independently of Orai1 and Ca2+ entry[J]. Sci Signal， 2013， 6（267）： 18.
[17] Seeley E J， Rosenberg P， Matthay M A. Calcium flux and endothelial dysfunction during acute lung injury：a STIMulating target for therapy[J]. J Clin Invest， 2013， 123（3）：1015-1018.
[18] Estrada I A， Donthamsetty R， Debski P， et al. STIM1 restores coronary endothelial function in type 1 diabetic mice[J]. Circ Res， 2012， 111（9）： 1166-1175.
[19] Wu H.Calcium signaling in platelet activation[J]. Progress in Physiological Sciences，2012，43（6）： 417-421.
[20] Mancarella S， Potireddy S， Wang Y， et al. Targeted STIM deletion impairs calcium homeostasis， NFAT activation， and growth of smooth muscle[J]. FASEB J， 2013， 27（3）： 893-906.
[21] Varga-Szabo D， Braun A， Kleinschnitz C， et al. The calcium sensor STIM1 is an essential mediator of arterial thrombosis and ischemic brain infarction[J]. J Exp Med， 2008， 205（7）： 1583-1591.
[22] Gilio K， van K R， Braun A， et al. Roles of platelet STIM1 and Orai1 in glycoprotein VI- and thrombin-dependent procoagulant activity and thrombus formation[J]. J Biol Chem， 2010， 285（31）： 23 629-23638.
[23] Varga-Szabo D， Braun A， Kleinschnitz C， et al. The calcium sensor STIM1 is an essential mediator of arterial thrombosis and ischemic brain infarction[J]. J Exp Med， 2008， 205（7）： 1583-1591.
[24] Giachini F R， Chiao C W， Carneiro F S， et al. Increased activation of stromal interaction molecule-1/Orai-1 in aorta from hypertensive rats： a novel insight into vascular dysfunction[J]. Hypertension， 2009，53（2）： 409-416.
[25] Giachini F R， Lima V V， Filgueira F P， et al. STIM1/Orai1 contributes to sex differences in vascular responses to calcium in spontaneously hypertensive ratsv[J]. Clin Sci （Lond）， 2012， 122（5）： 215-226.
（收稿日期：2014-10-27） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 钙离子； 基质交感分子1； 库操控的钙流入通道
【Abstract】 Calcium plays a vital role in cell survival process， such as intracellular signaling， protein folding， enzyme activation and start programmed cell death. Stromal interaction molecule 1 （STIM1） transmembrane protein within the cells of the endoplasmic reticulum， as endoplasmic reticulum calcium ion sensor can be combined with membrane proteins under Orai1 involved in the regulation of intracellular calcium concentration.Calcium imbalance has been linked to a variety of cardiovascular diseases，this paper were reviewed by STIM1 in cardiovascular-related diseases.
【Key words】 Ca2+； STIM1； SOCE
众所周知，冠心病、高血压等血管类疾病是危害人类健康、降低生活质量的罪魁祸首之一。其发病机制多样、病理生理过程复杂，虽然目前从多个方面研究，但仍未能完全窥其究竟。目前，从离子通道着手研究心血管疾病已成为学界的热点。钙离子在细胞生存进程中起着至关重要的作用，例如细胞内信号传导，蛋白质折叠，酶的活化和程序性细胞死亡的启动。当细胞胞质处于低钙状态时，细胞为了调节这种情况，会从自身内质网中释放出储存的钙离子，以便补充这种低钙状态。另外，打开细胞膜上的某些对应的钙离子通道也是补充细胞胞质钙离子水平的办法之一。
早在20世纪80年代，Putney等[1]在研究腮腺腺泡细胞时提出了一个获得性Ca2+流入（Capacitative Ca2+ entry）的假说，他提出耗竭细胞内钙后会激活细胞膜上的一种钙离子通道，从而补充细胞内钙离子。后来这种假说被命名为库操控的钙流入（store-operated Ca2+ entry SOCE）[2]。进入21世纪，随着膜片钳及基因技术的普及和应用，Roos等[3]应用RNA干扰技术在果蝇细胞中发现了2个重要的组成蛋白—基质相互作用分子1（Stromal interaction molecules 1）和Orai1（又称CRACM1）。SOCE通过钙离子释放激活钙（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道来补充胞浆中钙离子，而上诉两种蛋白正是该通道的重要组成蛋白。其中STIM1是内质网中的钙离子感受器，其可以感受内质网中钙离子浓度的变化，激活并易位到内质网膜和细胞膜间隙中与Orai1结合[4]，钙离子释放激活钙（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道开放，从而形成SOCE。
1 STIM1简介
STIM1基因位于人的11号染色体上（大约75 kDa），是一种主要位于内质网上的I型跨膜蛋白，其包括内质网膜内区域（22 kDa）、跨膜区和溶质区（51 kDa）。膜内区域中的EF-hand 结构域是内质网钙浓度的感受器，其由EF-1（63-96氨基酸位点）和EF-2（97-128氨基酸位点）组成。SAM 结构域（131-200氨基酸位点）与EF-hand结构域相连[5-6]，溶质区由2～3个Coiled-coil结构域、ERM结构域、S/P结构域和Ploy-K 结构域组成，钙离子绑定在EF-1区域，当钙离子从EF-1处脱离时，EF-hand结构域发生寡聚化[6-8]，STIM1以斑点形式易位堆积到ER-PM 区域并与细胞膜下的四次跨膜分子Orai1相互作用从而调节SOC开放[9]，促使胞外钙离子进入胞内，补充钙库钙离子浓度。
2 STIM1与细胞增殖
血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells）是血管中最重要的细胞，VSMC的增殖是多种心血管疾病的潜在病理过程。近年来，冠心病的发生率逐年递增，严重影响人类的健康，随着冠脉介入手术治疗的出现，无疑给冠心病患者带来了福音。但是冠脉内支架植入术后再狭窄的病例也随之增加。在狭窄的原因主要是新生血管内膜的增厚，而新生内膜增厚主要是因为VSMC增殖迁移所导致[10]。钙离子是细胞内调控细胞过程的重要第二信使之一，抑制胞外钙离子进入可抑制VSMC增殖。已有证据显示，STIM1高表达与VSMC中，使用siRNA干扰技术沉默掉STIM1后，不仅可以减弱SOCE，同时可以抑制VSMC的增殖和迁移[11]。在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，使用腺病毒转染的大鼠STIM1 RNA干扰的球囊损伤模型，新生血管内膜明显受到抑制，细胞增殖迁移数目明显减少，细胞周期停留在G0/G1期，而再表达人的STIM1后，抑制现象消除[12]。最新研究表明，STIM1对于血小板生长因子（PDGF）诱导的气道平滑肌细胞（ASMC）的增殖迁移也具有调控作用[13]。内皮细胞功能紊乱对心血管疾病的发生、发展及预后密切相关。STIM1和Orai1高表达于内皮细胞中，并参与内皮细胞的屏障作用、细胞活性、增殖和迁移、新生血管发生等多项生理病理活动。有研究表明，STIM1高表达于不同血管来源的内皮细胞中，并且STIM1对于人脐静脉内皮细胞的增殖具有调控作用[14]。Shi等[15]发现敲除STIM1后可明显抑制肝细胞生长因子（HGF）诱导的骨髓来源的内皮祖细胞（EPC）增殖。最近发现，STIM1可以和凝血酶受体相偶联，通过刺激肌球蛋白轻链磷酸化，减少细胞与细胞粘附从而调控内皮功能障碍[16]。此外，已有研究表明，抑制钙离子通道可以减轻肺损伤，这意味着抑制STIM1也许会成为治疗肺损伤的新靶点[17]。而在1型糖尿病小鼠模型中发现，STIM1表达降低，而过表达STIM1后可修复糖尿病小鼠冠脉内皮功能[18]。 3 STIM1与血栓形成
血小板的激活和聚集是血管损伤后保护机体的重要生理过程，但是这项生理过程也成为动脉血栓形成主要原因。血小板活化的始动因素是细胞内游离钙离子浓度上升，而由STIM1和细胞膜蛋白Orai1所构成的库操控的钙通道（store-operated calcium channels，SOCC）便是血小板激活的主要通路之一[19]。STIM1高表达于血小板，研究发现，敲除STIM1后的小鼠与野生型小鼠相比，表现出更高的出生后致死率和明显的发育迟缓[20-21]。在高剪切力下，与正常组小鼠相比敲除STIM1组小鼠的血小板表现出黏附能力减弱、血栓覆盖率减弱、血栓体积减小[21]。STIM1和Orai1共同参与GPVI诱导的SOCE、凝血酶源激活和血栓形成[22]。敲除STIM1的血小板可以显著抑制GPVI依赖性钙信号，导致磷脂酰丝氨酸（血小板凝血活性所必需成分）的暴露减少，从而抑制血栓形成[23]。由此可见，STIM1在血栓形成的过程中起着至关重要的作用。
4 STIM1与高血压
高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器，如心、脑、肾的结构与功能，最终导致这些器官的功能衰竭，迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。钙离子在血管功能障碍中所扮演的重要角色与高血压有密切关系。研究发现，高血压动物模型中STIM1呈现出高表达趋势，并且自发性高血压大鼠模型（sHRsP）组主动脉环的收缩明显强于对照组，使用毒胡萝卜素进一步加重了这一现象，而在使用抗STIM1抗体和CRAC通道抑制剂后，可逆转上述现象（SHRSP组尤其明显）[24]。有趣的是，雄性SHRSP组小鼠的动脉STIM1/Orai1激活增加，从而对于细胞内钙离子浓度的控制力减弱，导致血压升高，而雌性小鼠可能由于雌激素的影响而反向调控了STIM1/Orai1通路，而对血管起到了保护作用[25]。上述结果说明，STIM1的确在由血管功能紊乱所导致的高血压病中扮演着重要角色。
5 展望
综上所述，STIM1蛋白在心血管疾病中扮演者调控者的角色，其不仅对于血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖所造成的血管狭窄具有重要的调控作用，也是血栓形成过程中不可忽视的重要因素。目前，利用干细胞修复心梗后心肌已成为近年来的热点，干细胞在氧化应激环境下细胞微环境的变化，会导致干细胞发生凋亡，从而影响治疗，细胞凋亡其中一个重要环节就是细胞发生不可逆性钙超载，是否能从STIM1调控钙离子的角度研究其在干细胞存活方面的作用，这也许能为干细胞治疗心梗后心肌再生提供理论依据。
参考文献
[1] Putney J W Jr. A model for receptor-regulated calcium entry[J]. Cell Calcium，1986，7（1）： 1-12.
[2]高尚邦， 李臣鸿. 钙释放激活钙通道研究进展[J]. 现代生物医学进展， 2009，9（2）： 350-354.
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[8] Zhang S L， Yu Y， Roos J， et al. STIM1 is a Ca2+ sensor that activates CRAC channels and migrates from the Ca2+ store to the plasma membrane[J]. Nature， 2005， 437（7060）： 902-905.
[9] Hogan P G， Lewis R S， Rao A. Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes： STIM and ORAI[J]. Annu Rev Immunol， 2010， 28（14）： 491-533. [10] Liu B， Ryer E J， Kundi R， et al. Protein kinase C-delta regulates migration and proliferation of vascular smooth muscle cells through the extracellular signal-regulated kinase 1/2[J]. J Vasc Surg，2007，45（1）： 160-168.
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[13] Spinelli A M， Gonzalez-Cobos J C， Zhang X， et al. Airway smooth muscle STIM1 and Orai1 are upregulated in asthmatic mice and mediate PDGF-activated SOCE， CRAC currents， proliferation， and migration[J]. Pflugers Arch， 2012， 464（5）： 481-492.
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[24] Giachini F R， Chiao C W， Carneiro F S， et al. Increased activation of stromal interaction molecule-1/Orai-1 in aorta from hypertensive rats： a novel insight into vascular dysfunction[J]. Hypertension， 2009，53（2）： 409-416.
[25] Giachini F R， Lima V V， Filgueira F P， et al. STIM1/Orai1 contributes to sex differences in vascular responses to calcium in spontaneously hypertensive ratsv[J]. Clin Sci （Lond）， 2012， 122（5）： 215-226.
（收稿日期：2014-10-27） （本文编辑：陈丹云）