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摘要：生物节律（biological rhythm）是一种与人体的基本生理功能相关的生命现象，包含饮食行为、糖脂代谢和睡眠行为。有研究表明，生物节律的紊乱与代谢综合征、肥胖症和2型糖尿病的发病有关。本文主要阐述生理和病理条件下，生物节律基因的分子机制与肝脏代谢的相关性。
关键词：生物节律 分子机制 生物代谢
肝脏是人体主要的代谢场所，营养代谢、解毒和必须生物因子的合成需要与全身环境的节奏变化相适应[1]。昼夜节律性的破坏可能与其他易感因素相互作用共同促成疾病状态[2]。
1 生物节律基因的分子机制
节律是生物钟的外在表现，细胞昼夜节律振荡器赋予大量基因节奏性的表达，这个导致了生理行为呈现明显的日变化[3]。调控哺乳动物生物节律的核心包括周期（period，Per）、隐色（cryptochrome，Cry）、CLOCK和BMAL1基因表达的反馈环。Per 和Cry基因的表达是由转录因子BMAL1和CLOCK激活。随着时间的推移，Per 和 Cry蛋白在细胞中积累并最终在其自身的基因的座上抑制转录。核心振荡器由REV-ERBA和REV-ERBB类型的核受体稳定，其调节BMAL1的表达。生物节律通过这些基因产物的后转录调节而被调整。
BMAL1基因在白天高表达，于此基础上，BMAL1和CLOCK能够聚集形成BMAL1-CLOCK异二聚体，而Cry、Per和REV-ERBA基因的转录能够被BMAL1-CLOCK异二聚体激活。在REV-ERBA基因转录翻译后，REV-ERBA蛋白进入细胞核内，负反馈调节BMAL1和Cry的基因转录，从而抑制BMAL1的水平。在晚上，Cry1能够进入细胞核，抑制BMAL1-CLOCK异二聚体的表达水平，进而又抑制Cry、Per和REV-ERBA的基因转录，使得BMAL1的表达水平升高[4]。
2 生物钟控制肝脏代谢功能
2.1 生物钟与胰岛素表达
昼夜节律的紊乱会增加代谢综合征、肥胖症和2型糖尿病的风险[5]。临床观察表明胰岛素在1个周期内（24小时）非恒定状态。对小鼠和人类的研究表明，相对非侵入性操作活动和喂养的昼夜节律模式可能对体重和代谢有显著的影响。核心昼夜节律钟的震荡必须传输到转录信号以控制节奏输出。为此，很多限速酶受核心时钟转录因子的直接控制。基因组基因表达研究为昼夜节律钟在肝脏生理学中的作用提供了重要的见解。
肝脏与胰腺、脑和骨骼肌一起在调节葡萄糖体内平衡方面起重要作用。虽然直接葡萄糖信号转导是身体适应葡萄糖可用性快速变化的主要过程，但是昼夜节律钟为定期复发的事件提供了节律性的调节。许多相关过程，如胰岛素和胰高血糖素分泌以及葡萄糖生成和摄取具有清晰的昼夜节律成分。节律性胰岛素分泌是由胰时钟控制。SCN和肝脏中的昼夜节律时钟是通过不同机制来产生葡萄糖代谢的节律，其在一天中组合产生几乎恒定的血糖水平。大脑中的主要节律发生器控制着休息与活动，进食与禁食节奏，这导致节律摄取和信号转导。肝脏钟的主要作用是缓解血糖水平的昼夜波动。
研究表明，Cry1在肝脏中过度表达降低了糖尿病小鼠的血糖水平并增加了胰岛素敏感性。在替代途径中，糖皮质激素通过在高血糖条件下诱导Per2的表达来影响葡萄糖代谢。在Per2基因中缺少必需糖皮质激素应答元件的小鼠被保护免受长时间糖皮质激素治疗引起的葡萄糖不耐受。
2.2 生物钟与脂质代谢
在代谢器官中，脂质通路被生理节奏控制。在肝脏中，PPAR家族的所有成员都被日调节，包括通过与共激活因子PPARγ共激活因子1α的相互作用促进线粒体脂肪酸β氧化的PPARα。昼夜节律钟在调节白色脂肪组织中的脂解速率方面起重要作用，其中脂质以TAG的形式大量储存。在小鼠中，脂肪TAG脂肪酶和激素敏感性脂肪酶基因能够被BMAL1-CLOCK转录复合物直接激活。核受体PPARγ也在白色脂肪组织中被日调节，其在脂肪酸合成和储存中起关键作用。在骨骼肌中，已经显示大多数昼夜节律调节的转录物参与脂质途径。BMAL1-CLOCK转录复合物有节奏地激活二聚体配偶体，其蛋白质抑制微粒体TAG转移蛋白。因此，脂质转移和apoB-脂蛋白组装的速率被日调节[6]。
参考文献：
[1] Woller A，Duez H，Staels B，et al. A Mathematical Model of the Liver Circadian Clock Linking Feeding and Fasting Cycles to Clock Function. Cell Rep 2016；17：1087-97.
[2] Turek FW，Joshu C，Kohsaka A，et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 2005；308：1043-5.
[3] 江杭，，金風. 时钟基因的研究进展及临床应用. 现代肿瘤医学 2017；25：641-44.
[4] Woon PY，Kaisaki PJ，Braganca J，et al. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like（BMAL1）is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007；104：14412-7.
[5] Shi SQ，Ansari TS，McGuinness OP，et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr Biol 2013；23：372-81.
[6] Reinke H，Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology 2016；150：574-80.
备注：基金项目：江苏高校品牌专业建设工程一期项目（PPZY2015B161）
关键词：生物节律 分子机制 生物代谢
肝脏是人体主要的代谢场所，营养代谢、解毒和必须生物因子的合成需要与全身环境的节奏变化相适应[1]。昼夜节律性的破坏可能与其他易感因素相互作用共同促成疾病状态[2]。
1 生物节律基因的分子机制
节律是生物钟的外在表现，细胞昼夜节律振荡器赋予大量基因节奏性的表达，这个导致了生理行为呈现明显的日变化[3]。调控哺乳动物生物节律的核心包括周期（period，Per）、隐色（cryptochrome，Cry）、CLOCK和BMAL1基因表达的反馈环。Per 和Cry基因的表达是由转录因子BMAL1和CLOCK激活。随着时间的推移，Per 和 Cry蛋白在细胞中积累并最终在其自身的基因的座上抑制转录。核心振荡器由REV-ERBA和REV-ERBB类型的核受体稳定，其调节BMAL1的表达。生物节律通过这些基因产物的后转录调节而被调整。
BMAL1基因在白天高表达，于此基础上，BMAL1和CLOCK能够聚集形成BMAL1-CLOCK异二聚体，而Cry、Per和REV-ERBA基因的转录能够被BMAL1-CLOCK异二聚体激活。在REV-ERBA基因转录翻译后，REV-ERBA蛋白进入细胞核内，负反馈调节BMAL1和Cry的基因转录，从而抑制BMAL1的水平。在晚上，Cry1能够进入细胞核，抑制BMAL1-CLOCK异二聚体的表达水平，进而又抑制Cry、Per和REV-ERBA的基因转录，使得BMAL1的表达水平升高[4]。
2 生物钟控制肝脏代谢功能
2.1 生物钟与胰岛素表达
昼夜节律的紊乱会增加代谢综合征、肥胖症和2型糖尿病的风险[5]。临床观察表明胰岛素在1个周期内（24小时）非恒定状态。对小鼠和人类的研究表明，相对非侵入性操作活动和喂养的昼夜节律模式可能对体重和代谢有显著的影响。核心昼夜节律钟的震荡必须传输到转录信号以控制节奏输出。为此，很多限速酶受核心时钟转录因子的直接控制。基因组基因表达研究为昼夜节律钟在肝脏生理学中的作用提供了重要的见解。
肝脏与胰腺、脑和骨骼肌一起在调节葡萄糖体内平衡方面起重要作用。虽然直接葡萄糖信号转导是身体适应葡萄糖可用性快速变化的主要过程，但是昼夜节律钟为定期复发的事件提供了节律性的调节。许多相关过程，如胰岛素和胰高血糖素分泌以及葡萄糖生成和摄取具有清晰的昼夜节律成分。节律性胰岛素分泌是由胰时钟控制。SCN和肝脏中的昼夜节律时钟是通过不同机制来产生葡萄糖代谢的节律，其在一天中组合产生几乎恒定的血糖水平。大脑中的主要节律发生器控制着休息与活动，进食与禁食节奏，这导致节律摄取和信号转导。肝脏钟的主要作用是缓解血糖水平的昼夜波动。
研究表明，Cry1在肝脏中过度表达降低了糖尿病小鼠的血糖水平并增加了胰岛素敏感性。在替代途径中，糖皮质激素通过在高血糖条件下诱导Per2的表达来影响葡萄糖代谢。在Per2基因中缺少必需糖皮质激素应答元件的小鼠被保护免受长时间糖皮质激素治疗引起的葡萄糖不耐受。
2.2 生物钟与脂质代谢
在代谢器官中，脂质通路被生理节奏控制。在肝脏中，PPAR家族的所有成员都被日调节，包括通过与共激活因子PPARγ共激活因子1α的相互作用促进线粒体脂肪酸β氧化的PPARα。昼夜节律钟在调节白色脂肪组织中的脂解速率方面起重要作用，其中脂质以TAG的形式大量储存。在小鼠中，脂肪TAG脂肪酶和激素敏感性脂肪酶基因能够被BMAL1-CLOCK转录复合物直接激活。核受体PPARγ也在白色脂肪组织中被日调节，其在脂肪酸合成和储存中起关键作用。在骨骼肌中，已经显示大多数昼夜节律调节的转录物参与脂质途径。BMAL1-CLOCK转录复合物有节奏地激活二聚体配偶体，其蛋白质抑制微粒体TAG转移蛋白。因此，脂质转移和apoB-脂蛋白组装的速率被日调节[6]。
参考文献：
[1] Woller A，Duez H，Staels B，et al. A Mathematical Model of the Liver Circadian Clock Linking Feeding and Fasting Cycles to Clock Function. Cell Rep 2016；17：1087-97.
[2] Turek FW，Joshu C，Kohsaka A，et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 2005；308：1043-5.
[3] 江杭，，金風. 时钟基因的研究进展及临床应用. 现代肿瘤医学 2017；25：641-44.
[4] Woon PY，Kaisaki PJ，Braganca J，et al. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like（BMAL1）is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007；104：14412-7.
[5] Shi SQ，Ansari TS，McGuinness OP，et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr Biol 2013；23：372-81.
[6] Reinke H，Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology 2016；150：574-80.
备注：基金项目：江苏高校品牌专业建设工程一期项目（PPZY2015B161）