论文部分内容阅读
美国生物制药公司Biogen（百健）于2019年10月22日和日本生物制药公司卫材（Eisai）联合声明，称其已成功研发一款可治疗早期阿尔兹海默病的新药阿杜那单抗（Aducanumab），计划在2020年初向美国食品和药物管理局（简称FDA）提交生物制品许可上市申请，同时将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场监管机构进行谈判。如果该药被FDA批准上市，它将成为世界上首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物。
阿尔茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉样蛋白在大脑中聚合堆积形成β-淀粉样斑块沉积，主流学界认为这也是该病的主要发病原因。百健研发的这款阿杜那单抗可以通过激活免疫系统的方法直接清除β-淀粉样蛋白，从而延缓阿尔茨海默病恶化。
为何重启？
医学界相关人士与投资者公认，百健的这款阿杜那单抗是多年来最有希望治疗早期阿尔茨海默病的药物，FDA也早在2016年为其开通了快速审批通道。但因临床试验效果不佳，百健于今年3月终止了该项目。
百健的研究项目包含EMRGE和ENGAGE两个临床试验，招募早期阿尔兹海默病患者作为试验对象。前者覆盖了1638位受试者，后者覆盖了1647位。研究计划在18个月的时间，以每月一次的频率给患者注射阿杜那单抗，长期追踪对照组的病症发展情况。
2019年3月，一家第三方独立数据监测委员会对两个临床试验进行了无效性分析。分析认为，阿杜那单抗在人体临床试验中无法达到预期的效果，对照组未出现任何肉眼可见的差别。于是，百健与它的合作伙伴卫材终止了这个项目。
但是事情在最近出现了反转。由于3月的那次评估使用的是2018年12月之前的数据，随着III期临床试验的全部结束，EMERGE和ENGAGE两项III期临床试验最终产生了2066个可用数据，比此前所进行的无效性分析的样本数据集多出了318个。
研究人员重新分析了新老数据后意外地发现，长时间使用高剂量（10 mg/kg）药物至2019年3月的小组中，部分患者的认知能力得到了改善。这可以从他们接受的临床痴呆评定量表和简易精神状态检查评估中体现。此外，经过12个月的治疗，PET（正电子发射计算机断层显像）扫描显示患者大脑中的淀粉样斑块大面积减少。相较之下，低剂量组没有这么显著的效果。
抗阿尔茨海默病的药物研发失败率极高。过去十几年，120种以上相关药物研发以失败告终。今年3月百健宣布终止万众瞩目的阿杜那单抗项目后，市值蒸发了180亿美元。这次结果的反转不仅令百健内部人士感到震惊，也重燃了阿尔茨海默病研究者们，和生物制药公司与患者家庭的希望。
巨大的社会效应
阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病，主要影响记忆和其他心智能力，记忆丧失是其常见的首发症状。与自然衰老的正常表现不同，随着病情的发展，阿尔茨海默病患者的推理能力、语言能力、决策能力、判断力和其他关键技能逐步丧失，精神状态反复无常，无法独立进行日常生活。2018年5月，世界卫生组织指出，阿尔茨海默病与其他失智症已位列全球第五大致死原因。
由于阿尔茨海默病的病因还未被发现，该病目前难以预防，且无有效诊疗手段，一旦发病就毫无逆转余地，只能尽力延缓病情发展。不过，淀粉样蛋白级联反应假说是目前很多学者较为接受的一个学说。如果阿杜那单抗有效，淀粉样蛋白级联反应假说将会被证实。“此药如果有效，就证明这几年我们的研究方向是正确的。”德国神经衰退系统疾病中心的负责人Christian Haass接受采访时说。如果无效，大部分研究人员都需要调转方向重新开始。
研究显示，阿尔茨海默病是老龄人口中发病率最高的疾病之一。老年人的患病几率会随着年龄的增长而升高，每五年就会翻倍。而中国是老年人数量增长最多的国家，截至2018年底，中国60岁及以上人口2.49亿人，占总人口的17.9%，65岁及以上1.67亿人，占比11.9%。业界预判，到2030年，中国每4个人中就有一名60岁以上的老人。《世界阿尔茨海默病报告（2015）》预计，至2030年，将有逾1600万中国人遭受失智症困扰。
目前有测算表明，至2050年，仅美国市场，对阿尔茨海默病人的看护成本将达1千亿美元。FDA不一定能批准阿杜那单抗上市，但一旦通过，它将使无数患者及其家庭受益，启发更多相关研究，产生巨大的社会经济效应。
不过，学界和投资界还没有被这一消息冲昏头脑，大多数人均保持审慎态度。由于阿杜那单抗项目产生的新数据及相关分析还未发表在学术期刊上，相关学者专家们迫不及待想对样本、实验设置与过程等发问。百健计划在今年12月在美国加州举行的阿尔茨海默病临床试验会议上提供完整的数据。
即便成功上市，阿杜那单抗也有其副作用。部分患者接受高剂量注射后出现了脑水肿现象，但剂量小药效也无法发挥。此外，高剂量使用阿杜那单抗，对于每个早期阿尔兹海默病患者是否都有效，对于晚期患者是否有效，目前都是未知。无论如何，阿杜那单抗的前景为医学界、患者及家属提供了新的希望。未来的阿尔兹海默病研究无疑也将借助这次实验数据找到新的灵感。