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【摘 要】:丙烯酸树脂的乙醇溶液进行滴丸包衣时，常因为基质溶解而造成减重。本实验采用丙烯酸树脂的水分散体进行包衣，在同样条件下，滴丸增重明显好于乙醇溶液，平均增重48.26%。同时对其释放度进行检测，酸中释放度2小时为10%左右，缓冲液中40分钟内释放基本完全，符合药典相关规定。
【关键词】:丙烯酸树脂 滴丸 pH依赖
中图分类号：D267 文献标识码：A 文章编号：1003-8809（2010）05-0020-02
丙烯酸聚合物是pH依赖型结肠靶向材料，种类有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯等。这些材料分子内含有羧基，在酸中不解离，因此不溶于酸，能溶于pH7.4的缓冲液。生产中常用其乙醇溶液作为片剂、滴丸剂的薄膜包衣材料。但滴丸基质多采用PEG系列材料，在乙醇中有一定溶解从而造成减重。使用水分散体包衣可以避免这一缺点。本研究以乙醇包衣液和水分散体包衣液为材料，对滴丸进行包衣[5]，并对其释放效果做进一步的研究。
1材料与方法
1.1滴丸的的选择
使用自制的甲硝唑PEG4000基质滴丸为包衣对象，药物-基质比为1:4。原因主要有两条：一是甲硝唑性质稳定，不易受包衣条件的影响而影响含量；另一方面甲硝唑在277nm处吸收相当明显，利于提高检测灵敏度。制备的滴丸平均质量0.0295g，载药量0.0059g，最大偏差6.44%，符合国家药典的相关规定。
1.2包衣液
实验采用两种不同的包衣液，以期进行对比。
1.2.1 乙醇溶液
称取丙烯酸树脂S-100粉末0.600g，PEG6000 0.060g。用量筒量取95%乙醇12.5mL（约10g），倒入小烧杯中。将S-100和PEG6000一点点加入，并不断搅拌，同时将烧杯置于热水中加热，以加速其溶解。待溶质全部溶解后，加入少量滑石粉，搅匀制成混悬液，备用。
1.2.2水分散体
实验中采用的水分散体为德国Ludwigshafen公司的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体包衣液。为防止混悬液凝聚，在水中还加入了少量表面活性剂Tween-80。不过这样使得水分散体在使用时，有时会产生气泡。
2实验过程与结果
2.1 包衣参数的选择
为产生对比效果，两种包衣液采用相同的包衣条件。
包衣锅转速与倾角：包衣倾角为40°，转速为60 r/min，滴丸能够充分翻转。
进风温度和进风流量：控制进风温度在35℃，进风流量适宜，这样既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证滴丸在包衣过程中不会受热变形。
雾化压力：雾化压力为1.5 kg/cm时，喷出的液滴大小合适，所得包衣滴丸表面均匀。
喷雾流速：根据预试情况，将喷液流速定为12 mL/min·kg。
2.2 滴丸增重检测
滴丸包衣前后的称重结果见表2-1
表2-1 包衣滴丸的增重
Tab.2-1 The weight addition of coated drop pills
从表中数据分析可知，乙醇溶液包衣的滴丸增重明显过低，应该是包衣过程中仍有部分基质溶解的缘故。相比之下，水分散体包衣滴丸增重较为合理。
2.3释放度
包衣的最终目的是实现结肠定位的效果，因此对水分散体包衣后的滴丸进行释放度检测。采用紫外-可见光分光光度法进行检测，具体的操作按照国家药典2005版附录X D 释放度测定法中的第二法进行，检测包衣滴丸的酸中释放量和pH7.4缓冲液释放量。
2.3.1酸中释放量
先以甲硝唑纯品制成浓度为0.016 mg/mL的标准液。测量其吸收并绘制标准曲线，标准曲线的数据见下。
表2-2 酸中标准曲线数据
Tab.2-2 The data of specification curve in acid
图2-1 酸中标准曲线图
Fig.2-1 Specification curve in acid
向溶出仪的水槽加入蒸馏水直到刻度，调节恒温温度为37.0℃，搅拌桨转速65转/min。用量筒量取pH=1.0的稀盐酸125 mL，加入到250 mL的溶出杯中。待温度恒定后，将一粒滴丸投入溶出杯中，同时开动搅拌桨。每隔2min，用注射器吸取3~4 mL溶液，迅速用0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液得到样品。
用移液管吸取2 mL样品，加入4 mL稀盐酸稀释。摇匀后，在277nm下测量吸收。
实验的结果见表4-2。将测得的吸光度数值代入式中计算释放度，并作图。
表2-3 水分散体包衣滴丸吸光度数据
Tab.4-5 The absorption data of the coated drop pills used water dispersion
图2-2 包衣滴丸的酸中释放曲线图
Fig.2-2 The release curve of the coated drop pills in acid
考虑到包衣材料存在微弱的吸收（实测结果为1.5%~2%），因此实验结果满足药典酸中释放量2小时不大于10%的要求。
2.3.2缓冲液释放量
实验方法同酸中检测法。但因甲硝唑在pH=7.4的条件下，吸光度降为pH=1.0时的40%左右。因此在取样检测时，不需要用缓冲液来稀释。标准液浓度为0.030 mg/mL。
同时，由于实验取样点相对较多，溶剂减少的效应必须考虑。因此应加大溶剂的用量，来减小相对误差。实验中采用1000 mL的溶出杯，加入600 mL的试剂。每次检测时，同时投放3粒包衣滴丸。这样释放100%时，溶液中甲硝唑的浓度应与标准液相同。
标准曲线数据略，释放数据见下。
表2-4 pH7.4缓冲液中释放结果
Tab.2-4 The result of the drug release in the pH7.4 buffer
释放的结果与预期基本一致，在40min时释放已经略高于100%，药物完全释放，达到了药典规定的相关要求。释放曲线图见图2-3。
图2-3 pH7.4缓冲液中释放曲线图
Fig.2-3 The release curves in the pH7.4 buffer
3.讨论
生产中应用Eu-S100乙醇溶液的情况较多，但在滴丸包衣中，因为PEG基质会被包衣液溶解，所以实际效果受到影响。在本实验的工艺参数下，乙醇溶液包衣滴丸不能满足要求。若对参数进行调整，如升高温度、增加包衣液浓度等，又需要考虑随之而来的滴丸熔融变形、粘连等现象。相比之下，在同样的包衣工艺参数下，丙烯酸树脂的水分散体包衣液性能良好，增重明显，释放度也完全符合要求，性能完全优于乙醇溶液。因此，在滴丸包衣中，采用水分散体包衣液是一个较好的选择。
参考文献
[1] Lamprecht A，Schafer U，Lehr CM．Size-dependent bioadhesion of micro-and nanoparticulate carriers to the inflamed colonic mucosa，Pharm Res[J]. 2001，18(6)：788．
[2] 管海燕，黄华，缓释滴丸剂研制新进展，中国药业[J].2007，16(20)： 25-26
[3] 王霄，金青，赵文英，辅料在结肠靶向制剂中的应用，农垦医学[J].2005，27(6)： 463-466
[4] Sangalli ME，Maroni A，Zema I，et a1．In vitro and in vivo evaluation of an oral system for time and／or site-specific drug delivery[J]．J Control Release，2001，73(1)：103
[5] 江少平，韩珂，吴传斌，药物制剂中薄膜包衣微丸的研究与应用，药学进展[J].2008，32(2)： 76-81
[6] 何军红，马光峰，甲硝唑胶囊溶出度测定方法的研究，山东医药工业[J].2001，20(5)： 7-8
[7] 盛春梁，王洪香， 刘俊国，薄膜包衣技术及应用，食品与药品[J]. 2007，9(8)：36-38
[8] 中华人民共和国药典2005版第二部，附录74-75
[9] 张光洁，王大林，刘明孙等，药用辅料应用技术，第一版，北京：中国医药科技出版社，1991：316-317
【关键词】:丙烯酸树脂 滴丸 pH依赖
中图分类号：D267 文献标识码：A 文章编号：1003-8809（2010）05-0020-02
丙烯酸聚合物是pH依赖型结肠靶向材料，种类有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯等。这些材料分子内含有羧基，在酸中不解离，因此不溶于酸，能溶于pH7.4的缓冲液。生产中常用其乙醇溶液作为片剂、滴丸剂的薄膜包衣材料。但滴丸基质多采用PEG系列材料，在乙醇中有一定溶解从而造成减重。使用水分散体包衣可以避免这一缺点。本研究以乙醇包衣液和水分散体包衣液为材料，对滴丸进行包衣[5]，并对其释放效果做进一步的研究。
1材料与方法
1.1滴丸的的选择
使用自制的甲硝唑PEG4000基质滴丸为包衣对象，药物-基质比为1:4。原因主要有两条：一是甲硝唑性质稳定，不易受包衣条件的影响而影响含量；另一方面甲硝唑在277nm处吸收相当明显，利于提高检测灵敏度。制备的滴丸平均质量0.0295g，载药量0.0059g，最大偏差6.44%，符合国家药典的相关规定。
1.2包衣液
实验采用两种不同的包衣液，以期进行对比。
1.2.1 乙醇溶液
称取丙烯酸树脂S-100粉末0.600g，PEG6000 0.060g。用量筒量取95%乙醇12.5mL（约10g），倒入小烧杯中。将S-100和PEG6000一点点加入，并不断搅拌，同时将烧杯置于热水中加热，以加速其溶解。待溶质全部溶解后，加入少量滑石粉，搅匀制成混悬液，备用。
1.2.2水分散体
实验中采用的水分散体为德国Ludwigshafen公司的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体包衣液。为防止混悬液凝聚，在水中还加入了少量表面活性剂Tween-80。不过这样使得水分散体在使用时，有时会产生气泡。
2实验过程与结果
2.1 包衣参数的选择
为产生对比效果，两种包衣液采用相同的包衣条件。
包衣锅转速与倾角：包衣倾角为40°，转速为60 r/min，滴丸能够充分翻转。
进风温度和进风流量：控制进风温度在35℃，进风流量适宜，这样既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证滴丸在包衣过程中不会受热变形。
雾化压力：雾化压力为1.5 kg/cm时，喷出的液滴大小合适，所得包衣滴丸表面均匀。
喷雾流速：根据预试情况，将喷液流速定为12 mL/min·kg。
2.2 滴丸增重检测
滴丸包衣前后的称重结果见表2-1
表2-1 包衣滴丸的增重
Tab.2-1 The weight addition of coated drop pills
从表中数据分析可知，乙醇溶液包衣的滴丸增重明显过低，应该是包衣过程中仍有部分基质溶解的缘故。相比之下，水分散体包衣滴丸增重较为合理。
2.3释放度
包衣的最终目的是实现结肠定位的效果，因此对水分散体包衣后的滴丸进行释放度检测。采用紫外-可见光分光光度法进行检测，具体的操作按照国家药典2005版附录X D 释放度测定法中的第二法进行，检测包衣滴丸的酸中释放量和pH7.4缓冲液释放量。
2.3.1酸中释放量
先以甲硝唑纯品制成浓度为0.016 mg/mL的标准液。测量其吸收并绘制标准曲线，标准曲线的数据见下。
表2-2 酸中标准曲线数据
Tab.2-2 The data of specification curve in acid
图2-1 酸中标准曲线图
Fig.2-1 Specification curve in acid
向溶出仪的水槽加入蒸馏水直到刻度，调节恒温温度为37.0℃，搅拌桨转速65转/min。用量筒量取pH=1.0的稀盐酸125 mL，加入到250 mL的溶出杯中。待温度恒定后，将一粒滴丸投入溶出杯中，同时开动搅拌桨。每隔2min，用注射器吸取3~4 mL溶液，迅速用0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液得到样品。
用移液管吸取2 mL样品，加入4 mL稀盐酸稀释。摇匀后，在277nm下测量吸收。
实验的结果见表4-2。将测得的吸光度数值代入式中计算释放度，并作图。
表2-3 水分散体包衣滴丸吸光度数据
Tab.4-5 The absorption data of the coated drop pills used water dispersion
图2-2 包衣滴丸的酸中释放曲线图
Fig.2-2 The release curve of the coated drop pills in acid
考虑到包衣材料存在微弱的吸收（实测结果为1.5%~2%），因此实验结果满足药典酸中释放量2小时不大于10%的要求。
2.3.2缓冲液释放量
实验方法同酸中检测法。但因甲硝唑在pH=7.4的条件下，吸光度降为pH=1.0时的40%左右。因此在取样检测时，不需要用缓冲液来稀释。标准液浓度为0.030 mg/mL。
同时，由于实验取样点相对较多，溶剂减少的效应必须考虑。因此应加大溶剂的用量，来减小相对误差。实验中采用1000 mL的溶出杯，加入600 mL的试剂。每次检测时，同时投放3粒包衣滴丸。这样释放100%时，溶液中甲硝唑的浓度应与标准液相同。
标准曲线数据略，释放数据见下。
表2-4 pH7.4缓冲液中释放结果
Tab.2-4 The result of the drug release in the pH7.4 buffer
释放的结果与预期基本一致，在40min时释放已经略高于100%，药物完全释放，达到了药典规定的相关要求。释放曲线图见图2-3。
图2-3 pH7.4缓冲液中释放曲线图
Fig.2-3 The release curves in the pH7.4 buffer
3.讨论
生产中应用Eu-S100乙醇溶液的情况较多，但在滴丸包衣中，因为PEG基质会被包衣液溶解，所以实际效果受到影响。在本实验的工艺参数下，乙醇溶液包衣滴丸不能满足要求。若对参数进行调整，如升高温度、增加包衣液浓度等，又需要考虑随之而来的滴丸熔融变形、粘连等现象。相比之下，在同样的包衣工艺参数下，丙烯酸树脂的水分散体包衣液性能良好，增重明显，释放度也完全符合要求，性能完全优于乙醇溶液。因此，在滴丸包衣中，采用水分散体包衣液是一个较好的选择。
参考文献
[1] Lamprecht A，Schafer U，Lehr CM．Size-dependent bioadhesion of micro-and nanoparticulate carriers to the inflamed colonic mucosa，Pharm Res[J]. 2001，18(6)：788．
[2] 管海燕，黄华，缓释滴丸剂研制新进展，中国药业[J].2007，16(20)： 25-26
[3] 王霄，金青，赵文英，辅料在结肠靶向制剂中的应用，农垦医学[J].2005，27(6)： 463-466
[4] Sangalli ME，Maroni A，Zema I，et a1．In vitro and in vivo evaluation of an oral system for time and／or site-specific drug delivery[J]．J Control Release，2001，73(1)：103
[5] 江少平，韩珂，吴传斌，药物制剂中薄膜包衣微丸的研究与应用，药学进展[J].2008，32(2)： 76-81
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[8] 中华人民共和国药典2005版第二部，附录74-75
[9] 张光洁，王大林，刘明孙等，药用辅料应用技术，第一版，北京：中国医药科技出版社，1991：316-317