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[摘要] 血液的凝固是一个非常复杂的过程。凝血过程的研究在基础医学和临床医学上都有着重要的意义。为了给透析过程提供一个安全有效的环境，适当的抗凝措施是非常必要的。抗凝药物的不断开发，与之伴随的是不断更新的临床实践经验，因此对于血液透析的临床医师来说，需要做的是不断拓展这方面的知识。本文对当今的抗凝措施进行了回顾。
[关键词] 抗凝；血液透析；临床
[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）25-20-02
The Progress of Anticoagulation for Hemodialysis
LOU Jianmei
Hemodialysis Room of the Second Hospital of Shaoxing in Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China
[Abstract] The coagulation cascade is very complex and the study about it is important as for basic and clinical medicine. To provide the safe and effective hemodialysis，the appropriate anticoagulation is indispensible. Considering the development of anticoagulation drugs and clinical practice experience，it is inevitable and wise for dialysis clinicians to revisit this area at timely intervals. This paper reviews progress of anticoagulation for hemodialysis.
[Key words] Anticoagulation；Hemodialysis；Clinical
血液的凝固是一个非常复杂的过程，凝血过程的研究在基础医学和临床医学上都有重要的意义。目前，关于血液凝固的模型主要分为两类：内在通路以及外在通路。在此过程中，凝血因子Ⅹ被激活成凝血因子Xa，进而酶切凝血酶原形成凝血酶[1]。血液透析过程中，透析膜以及回路管本身是促进凝血的，同时它们也能激活凝血内、外通路，并且这些装置能激活血小板以及其它血液循环元件。为了给透析过程提供一个安全有效的环境，必须实行适当的抗凝措施。
1血液透析和血液凝固
血液透析时，全血会循环通过透析回路以及渗析器，而这两个装置都容易激活血液凝固通路。渗析器通常是由人工合成的微纤维构成的，往往会引起血流的紊乱。而对于不同透析膜，能决定形成凝血酶的因素有很多，其中包括化学成分、电荷、吸附或者激活血液循环元件的能力以及其它的一些血栓形成通路的因素[2]。研究发现，较之聚丙烯膜，铜纺膜更易形成血栓[3]。
在透析回路装置中发生的血液凝固由外在和内在通路同时引起，而透析膜的成分和回路管的组成以及摆放则直接影响血液凝固的程度。一旦血液透析启动，血浆中的蛋白质开始沉淀在渗析器的表面，并且凝血因子Ⅻ和高分子量的激肽释放酶会堆积起来进而作为激活因子参与血凝内在通路。当外周血白细胞和单核细胞接触到渗析膜后，会黏附在上面并释放气泡进而激活血凝外在通路。这些因素能够激活血液凝固的发生、血小板的凝聚和脱粒以及细胞因子的释放，从而导致血液凝固，并在透析回路装置中形成血栓。
2血液透析中的抗凝
血液透析中的抗凝措施一般是防止在透析回路管和渗析膜上发生血液凝固。由于抗凝技术的不断改进，因此对于这领域研究进展的阐述显得非常重要[4，5]。我们知道，对于透析中的抗凝措施，无论医生还是护士责任都是非常重大的。处方医师经常需要决定使用何种抗凝药剂以及其用量。当扎针处持续渗出液体超过15min时，护士则应该知道这是抗凝药物使用过多的现象；而如果检测到液体流速过慢则表明抗凝措施不充分；另外如果患者出现浮肿或者静脉压上升则表明有可能形成血栓[6]。
正常情况下，安全而有效的抗凝措施不仅能够降低治疗的风险同时也能提高效率。最常使用的是普通肝素，它不仅使用方便、价格便宜，更重要的是很少出现问题。但是有些危险并不易发现，例如由于疏忽大意而在高危患者中使用过量的抗凝药物。普通肝素的缺点在于缺少精确而又定期的方法监测抗凝效果，因此需要灌流泵并且花费护士更多的时间。其它还可还可以使用包括“无肝素”和低分子量肝素的抗凝措施。
3 “无肝素”的血液透析
当患者患有急性出血性疾病、急性肝素诱导的血小板减少综合征、近期受到过头部损伤或者接受过大手术时，这类患者只能采用“无肝素”抗凝措施。这需要每15～30分钟，用25～30mL的生理盐水冲洗数次，并且提高血流速度。有些机构将透析回路管事先用2000～5000单位的普通肝素处理，然后用1L的生理盐水冲洗。但是这种抗凝方式太耗费人力且收效有限。而且在20%的情况下，部分的血液凝固能够完全堵住透析回路管和渗析器，并需要更换仪器。因此“无肝素”透析会导致透析效率降低，并提高了清洗难度。
4普通肝素的使用
普通肝素也就是未分级肝素，第一次是从狗肝脏肥大细胞中分离出来的。现在商业化的肝素主要是从猪小肠黏膜或者牛的肺脏中纯化得到的。普通肝素是由45个重复的多糖分子组成的线性复合物，它的分子量一般在4～40KDa[6]。如果普通肝素通过静脉注射方式进入体内，其半衰期大约是1个半小时。普通肝素能够非特异性地结合到内皮细胞、血小板细胞以及巨噬细胞表面。
有趣的是，普通肝素既有促凝又有抗凝的效果。肝素能够激活血小板的凝聚进而促进血液的凝固。然而它主要的作用仍然是抑制血液的凝固。肝素能够结合抗凝血酶的蛋白（抗凝血酶Ⅲ和肝素结合因子Ⅰ），当它结合这些抗凝血酶蛋白后，能使得蛋白发生构象改变从而增强其抗凝血效果达1000～4000倍之多。肝素结合的抗凝血酶蛋白能够使多种凝血因子失活，这其中包括共价结合凝血酶和Ⅹa，同时能够减弱对于Ⅶ、Ⅸa、Ⅺa以及Ⅻa这些结合因子的抑制。通过凝血酶的失活，普通肝素同时也能够抑制由凝血酶引起的血小板激活。
使用普通肝素最主要的危险是肝素导致的血栓血球减少症（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）[7]。另外，迄今为止报道过的由普通肝素诱发的症状有：脱发、皮肤坏死、骨质疏松以及血管内膜增生等[8，9]。
5低分子量肝素（LMWH）
通过化学或者生物酶处理普通肝素即可以获得解聚化的小分子量肝素。这类肝素由于链长较短使得抑制凝固效果相对较差，但是却使得此类肝素拥有更出众的药物动力学、更高的生物学活性、更少的非特异性结合以及更长的半衰期[10]。这些优点使得低分子量肝素更方便给药也更利于监控。低分子量肝素最重要优势就在于较低的致死并发症的发病率，另外由于更长的药效时间，使得简单方便的皮下注射而没有任何定期检查成为了可能[11]。
6克赛（CLEXANE，又名依诺肝素）
克赛是最常使用的低分子量肝素之一，它有着最长的半衰期。研究发现，克赛有着线性的药物代谢动力学并超过了临床上使用的剂量范围[12]。事实上，剂量和患者的体重密切相关。因此，正常情况下使用克赛时需要根据体重来按量给药。然而，当面对的患者是年老者、肾损伤或者体型非常肥胖的群体时，为避免出血而威胁到生命，使用的剂量则需要适当降低。
在血液透析过程中，克赛一般不会出现聚集现象，然而当使用频率过高后，仍然存在聚集的风险[6]。另外一方面，当患者透析时使用高流速膜时，则由于需要对透析装置的清洗而使用较高剂量的赛克。现在，已经有大量文献报道了血液透析过程中的抗凝措施采用诸如克赛的低分子量肝素[10，13]，这种情况下，克赛可以以单剂量形式给药。现在对于过夜透析采用克赛是否能成功仍然不清楚。对于使用低分子量肝素，其价格仍然是最大问题，购买的费用大大超过普通的肝素。其它可使用的分子量肝素还有Dalteparin、Nadroparin以及Reviparin Tinzaparin等[6]。
7总结
抗凝措施对有效安全地进行透析治疗非常关键。处方医师需要对不同的抗凝治疗有最基本的知识。对于医生来说，能够了解普通肝素和小分子量肝素的优缺点并能采取行之有效的控制并发症的手段是至关重要的。考虑到抗凝药物的不断开发伴随着与之相关的不断更新的临床实践经验，因此对于血液透析的临床医师来说，需要做的是不断拓展这方面的知识。
[参考文献]
[1] Adams RL，Bird RJ. Review article：Coagulation cascade and therapeutics update：relevance to nephrology. Part 1：Overview of coagulation，thrombophilias and history of anticoagulants[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：462-470.
[2] Hofbauer R，Moser D，Frass M，et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis[J]. Kidney Int，1999，56（4）：1578-1583.
[3] Evenepoel P，Maes B，Vanwalleghem J，et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate[J]. Am J Kidney Dis，2002，39（2）：315-323.
[4] Tolwani AJ，Wille KM. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy[J]. Semin Dial，2009，22（2）：141-145.
[5] Fischer KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis[J]. Hemodial Int，2007，11（2）：178-189.
[6] Suranyi M，Chow JS. Review：anticoagulation for haemodialysis[J]. Nephrology （Carlton），15（4）：386-392.
[7] Syed S，Reilly RF. Heparin-induced thrombocytopenia：a renal perspective[J]. Nat Rev Nephrol，2009，5（9）：501-511.
[8] Sanchez-Politta S，Angelillo-Scherrer A，Masouye I，et al. Widespread skin necrosis associated with unfractionated heparin therapy in a patient under chronic coumarin anticoagulation[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2006，20（3）：327-330.
[9] Ouseph R，Ward RA. Anticoagulation for intermittent hemodialysis[J]. Semin Dial，2000，13（3）：181-187.
[10] Davenport A. Review article：Low-molecular-weight heparin as an alternative anticoagulant to unfractionated heparin for routine outpatient haemodialysis treatments[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：455-461.
[11] Nagge J，Crowther M，Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin?[J]. Arch Intern Med，2002，162（22）：2605-2609.
[12] Polkinghorne KR，McMahon LP，Becker GJ. Pharmacokinetic studies of dalteparin （Fragmin），enoxaparin（Clexane），and danaparoid sodium（Orgaran）in stable chronic hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis，2002，40（5）：990-995.
[13] Saltissi D，Morgan C，Westhuyzen J，et al. Comparison of low-molecular-weight heparin（enoxaparin sodium）and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation[J]. Nephrol Dial Transplant，1999，14（11）：2698-2703.
（收稿日期：2011-06-24）
[关键词] 抗凝；血液透析；临床
[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）25-20-02
The Progress of Anticoagulation for Hemodialysis
LOU Jianmei
Hemodialysis Room of the Second Hospital of Shaoxing in Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China
[Abstract] The coagulation cascade is very complex and the study about it is important as for basic and clinical medicine. To provide the safe and effective hemodialysis，the appropriate anticoagulation is indispensible. Considering the development of anticoagulation drugs and clinical practice experience，it is inevitable and wise for dialysis clinicians to revisit this area at timely intervals. This paper reviews progress of anticoagulation for hemodialysis.
[Key words] Anticoagulation；Hemodialysis；Clinical
血液的凝固是一个非常复杂的过程，凝血过程的研究在基础医学和临床医学上都有重要的意义。目前，关于血液凝固的模型主要分为两类：内在通路以及外在通路。在此过程中，凝血因子Ⅹ被激活成凝血因子Xa，进而酶切凝血酶原形成凝血酶[1]。血液透析过程中，透析膜以及回路管本身是促进凝血的，同时它们也能激活凝血内、外通路，并且这些装置能激活血小板以及其它血液循环元件。为了给透析过程提供一个安全有效的环境，必须实行适当的抗凝措施。
1血液透析和血液凝固
血液透析时，全血会循环通过透析回路以及渗析器，而这两个装置都容易激活血液凝固通路。渗析器通常是由人工合成的微纤维构成的，往往会引起血流的紊乱。而对于不同透析膜，能决定形成凝血酶的因素有很多，其中包括化学成分、电荷、吸附或者激活血液循环元件的能力以及其它的一些血栓形成通路的因素[2]。研究发现，较之聚丙烯膜，铜纺膜更易形成血栓[3]。
在透析回路装置中发生的血液凝固由外在和内在通路同时引起，而透析膜的成分和回路管的组成以及摆放则直接影响血液凝固的程度。一旦血液透析启动，血浆中的蛋白质开始沉淀在渗析器的表面，并且凝血因子Ⅻ和高分子量的激肽释放酶会堆积起来进而作为激活因子参与血凝内在通路。当外周血白细胞和单核细胞接触到渗析膜后，会黏附在上面并释放气泡进而激活血凝外在通路。这些因素能够激活血液凝固的发生、血小板的凝聚和脱粒以及细胞因子的释放，从而导致血液凝固，并在透析回路装置中形成血栓。
2血液透析中的抗凝
血液透析中的抗凝措施一般是防止在透析回路管和渗析膜上发生血液凝固。由于抗凝技术的不断改进，因此对于这领域研究进展的阐述显得非常重要[4，5]。我们知道，对于透析中的抗凝措施，无论医生还是护士责任都是非常重大的。处方医师经常需要决定使用何种抗凝药剂以及其用量。当扎针处持续渗出液体超过15min时，护士则应该知道这是抗凝药物使用过多的现象；而如果检测到液体流速过慢则表明抗凝措施不充分；另外如果患者出现浮肿或者静脉压上升则表明有可能形成血栓[6]。
正常情况下，安全而有效的抗凝措施不仅能够降低治疗的风险同时也能提高效率。最常使用的是普通肝素，它不仅使用方便、价格便宜，更重要的是很少出现问题。但是有些危险并不易发现，例如由于疏忽大意而在高危患者中使用过量的抗凝药物。普通肝素的缺点在于缺少精确而又定期的方法监测抗凝效果，因此需要灌流泵并且花费护士更多的时间。其它还可还可以使用包括“无肝素”和低分子量肝素的抗凝措施。
3 “无肝素”的血液透析
当患者患有急性出血性疾病、急性肝素诱导的血小板减少综合征、近期受到过头部损伤或者接受过大手术时，这类患者只能采用“无肝素”抗凝措施。这需要每15～30分钟，用25～30mL的生理盐水冲洗数次，并且提高血流速度。有些机构将透析回路管事先用2000～5000单位的普通肝素处理，然后用1L的生理盐水冲洗。但是这种抗凝方式太耗费人力且收效有限。而且在20%的情况下，部分的血液凝固能够完全堵住透析回路管和渗析器，并需要更换仪器。因此“无肝素”透析会导致透析效率降低，并提高了清洗难度。
4普通肝素的使用
普通肝素也就是未分级肝素，第一次是从狗肝脏肥大细胞中分离出来的。现在商业化的肝素主要是从猪小肠黏膜或者牛的肺脏中纯化得到的。普通肝素是由45个重复的多糖分子组成的线性复合物，它的分子量一般在4～40KDa[6]。如果普通肝素通过静脉注射方式进入体内，其半衰期大约是1个半小时。普通肝素能够非特异性地结合到内皮细胞、血小板细胞以及巨噬细胞表面。
有趣的是，普通肝素既有促凝又有抗凝的效果。肝素能够激活血小板的凝聚进而促进血液的凝固。然而它主要的作用仍然是抑制血液的凝固。肝素能够结合抗凝血酶的蛋白（抗凝血酶Ⅲ和肝素结合因子Ⅰ），当它结合这些抗凝血酶蛋白后，能使得蛋白发生构象改变从而增强其抗凝血效果达1000～4000倍之多。肝素结合的抗凝血酶蛋白能够使多种凝血因子失活，这其中包括共价结合凝血酶和Ⅹa，同时能够减弱对于Ⅶ、Ⅸa、Ⅺa以及Ⅻa这些结合因子的抑制。通过凝血酶的失活，普通肝素同时也能够抑制由凝血酶引起的血小板激活。
使用普通肝素最主要的危险是肝素导致的血栓血球减少症（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）[7]。另外，迄今为止报道过的由普通肝素诱发的症状有：脱发、皮肤坏死、骨质疏松以及血管内膜增生等[8，9]。
5低分子量肝素（LMWH）
通过化学或者生物酶处理普通肝素即可以获得解聚化的小分子量肝素。这类肝素由于链长较短使得抑制凝固效果相对较差，但是却使得此类肝素拥有更出众的药物动力学、更高的生物学活性、更少的非特异性结合以及更长的半衰期[10]。这些优点使得低分子量肝素更方便给药也更利于监控。低分子量肝素最重要优势就在于较低的致死并发症的发病率，另外由于更长的药效时间，使得简单方便的皮下注射而没有任何定期检查成为了可能[11]。
6克赛（CLEXANE，又名依诺肝素）
克赛是最常使用的低分子量肝素之一，它有着最长的半衰期。研究发现，克赛有着线性的药物代谢动力学并超过了临床上使用的剂量范围[12]。事实上，剂量和患者的体重密切相关。因此，正常情况下使用克赛时需要根据体重来按量给药。然而，当面对的患者是年老者、肾损伤或者体型非常肥胖的群体时，为避免出血而威胁到生命，使用的剂量则需要适当降低。
在血液透析过程中，克赛一般不会出现聚集现象，然而当使用频率过高后，仍然存在聚集的风险[6]。另外一方面，当患者透析时使用高流速膜时，则由于需要对透析装置的清洗而使用较高剂量的赛克。现在，已经有大量文献报道了血液透析过程中的抗凝措施采用诸如克赛的低分子量肝素[10，13]，这种情况下，克赛可以以单剂量形式给药。现在对于过夜透析采用克赛是否能成功仍然不清楚。对于使用低分子量肝素，其价格仍然是最大问题，购买的费用大大超过普通的肝素。其它可使用的分子量肝素还有Dalteparin、Nadroparin以及Reviparin Tinzaparin等[6]。
7总结
抗凝措施对有效安全地进行透析治疗非常关键。处方医师需要对不同的抗凝治疗有最基本的知识。对于医生来说，能够了解普通肝素和小分子量肝素的优缺点并能采取行之有效的控制并发症的手段是至关重要的。考虑到抗凝药物的不断开发伴随着与之相关的不断更新的临床实践经验，因此对于血液透析的临床医师来说，需要做的是不断拓展这方面的知识。
[参考文献]
[1] Adams RL，Bird RJ. Review article：Coagulation cascade and therapeutics update：relevance to nephrology. Part 1：Overview of coagulation，thrombophilias and history of anticoagulants[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：462-470.
[2] Hofbauer R，Moser D，Frass M，et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis[J]. Kidney Int，1999，56（4）：1578-1583.
[3] Evenepoel P，Maes B，Vanwalleghem J，et al. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis using a conventional calcium-containing dialysate[J]. Am J Kidney Dis，2002，39（2）：315-323.
[4] Tolwani AJ，Wille KM. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy[J]. Semin Dial，2009，22（2）：141-145.
[5] Fischer KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis[J]. Hemodial Int，2007，11（2）：178-189.
[6] Suranyi M，Chow JS. Review：anticoagulation for haemodialysis[J]. Nephrology （Carlton），15（4）：386-392.
[7] Syed S，Reilly RF. Heparin-induced thrombocytopenia：a renal perspective[J]. Nat Rev Nephrol，2009，5（9）：501-511.
[8] Sanchez-Politta S，Angelillo-Scherrer A，Masouye I，et al. Widespread skin necrosis associated with unfractionated heparin therapy in a patient under chronic coumarin anticoagulation[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2006，20（3）：327-330.
[9] Ouseph R，Ward RA. Anticoagulation for intermittent hemodialysis[J]. Semin Dial，2000，13（3）：181-187.
[10] Davenport A. Review article：Low-molecular-weight heparin as an alternative anticoagulant to unfractionated heparin for routine outpatient haemodialysis treatments[J]. Nephrology（Carlton），2009，14（5）：455-461.
[11] Nagge J，Crowther M，Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin?[J]. Arch Intern Med，2002，162（22）：2605-2609.
[12] Polkinghorne KR，McMahon LP，Becker GJ. Pharmacokinetic studies of dalteparin （Fragmin），enoxaparin（Clexane），and danaparoid sodium（Orgaran）in stable chronic hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis，2002，40（5）：990-995.
[13] Saltissi D，Morgan C，Westhuyzen J，et al. Comparison of low-molecular-weight heparin（enoxaparin sodium）and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation[J]. Nephrol Dial Transplant，1999，14（11）：2698-2703.
（收稿日期：2011-06-24）