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【摘要】 目的：比较重组人生长激素（rhGH）对儿童生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮小症（ISS）、小于胎龄儿（SGA）和骨及软骨相关矮小症（BCD）治疗效果。方法：观察胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、骨龄（BA）、生长速率（GV）、骨代谢指标（胶原羧基末端肽同分异构体（CTX）、骨钙素（OC）、碱性磷酸酶（AKP）等在治疗前后变化的情况。通过对比治疗前后基线水平的改变来判断药物的疗效，治疗后各组的对比来判断药物对不同矮小症患儿的疗效及可能发生的机制。结果：治疗6个月后，四组IGF1、IGFBP-3、AKP、OC、CTX较治疗前均显著升高（P<0.05）。GHD组身高、生长速率升高最明显，而BCD组升高最少（P<0.01）。GHD组IGF1和IGFBP-3及骨形成指标OC和AKP均改变最显著，而BCD组水平低于其他组（P<0.01）。结论：rhGH治疗矮小症能通过促进IGF1、IGFBP-3的调节来提高生长速率，加快骨吸收和骨形成，促进骨量的积累和软骨及骨细胞的生长，且不会导致骨骺线提前闭合。rhGH治疗GHD疗效最佳，其他患儿疗效均优于BCD患儿。
【关键词】 矮小儿童; 生长激素; 胰岛素样生长因子-1; 骨代谢
【Abstract】 Objective：To compare the effects of Recombinant Human Growth Hormone（rhGH）in the treatment of growth hormone deficiency（GHD），idiopathic short stature（ISS），small for gestational age（SGA），and short stature related with bone and cartilage diseases（BCD）.Method：The change of insulin-like growth factor-1（IGF-1），insulin-like growth factor binding protein-3（IGFBP-3），bone age（BA），growth velocity（GV），and bone metabolism index including isomer of carboxyl terminal peptide of collagen（CTX），osteocalcin（OC），alkaline phosphatase（AKP）of before and after rhGH treatment of four groups were observed.Result：After 6 months of treatment，the levels of IGF1，IGFBP-3，AKP，OC and CTX in four groups were significantly higher than those of before treatment（P<0.05）.Compared with four groups，the height and growth rate of GHD group increased most obviously，while those of BCD group increased the least（P<0.01）.The changes of IGF1 and IGFBP-3 and bone formation index OC and AKP in GHD group were most significant and in those of BCD group were lower than those of the other groups（P<0.01）.Conclusion：rhGH in the treatment of short stature can promote the growth rate，accelerate bone resorption and bone formation，promote bone mass accumulation and cartilage and bone cell growth by promoting the regulation of IGF1 and IGFBP-3，without causing the epiphyseal line to close early.The effect of rhGH in GHD is the best，and BCD is less effective than those of the other children.
【Key words】 Children dwarfism; Growth hormone; Insulin-like growth factor-1; Bone metabolism First-author’s address：Lechang People’s Hospital，Lechang 512200，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.014
隨着人们生活水平的提高，社会竞争压力的加大，身高成为在儿童成长过程中家长越来越关注的问题之一。儿童矮小症是指小儿身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于两个标准差。人们不断探索矮小症的发病机制，研究新的治疗方法（如IGF-1治疗、基因治疗等）。但是目前皮下注射外源性的重组人生长激素仍然是治疗儿童矮小症公认的治疗方法。本研究选择2014年8月-2017年10月在本院就诊的矮小儿童184例进行研究。现报道如下 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2014年8月-2017年10月在本院就诊的矮小儿童184例，其中男104例，女80例，年龄3.5～9.7岁，平均（6.3±2.7）岁。纳入标准：足月小于胎龄患儿、青春期前（TannerⅠ期）、身高低于同龄同性别儿童平均身高2个标准差、骨龄≤实际年龄+1、出生胎龄≥37周、空腹血糖浓度小于5.6 mmol/L;排除标准：非足月矮小患儿、之前接受过其他针对矮小症治疗者、有明显的遗传或代谢性疾病导致的矮小症。本次研究方法、治疗目的、预期结果及可能存在的不可预知因素（达不到治疗预期目的等潜在风险），经过本院道德伦理委员会讨论，认定符合道德伦理标准要求;所有治疗对象均由其监护人与研究组签署治疗知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 骨龄及生长激素激发试验 采用X线片对所有患儿行手位骨龄检查，包括全部手骨、腕骨和桡尺干3～4 cm，并计算年生长速率及年骨龄变化量。常态下小儿血清生长激素（GH）分泌不规则，受饮食、睡眠、运动、药物等影响，所以直接检测无诊断价值，必须进行生长激素激发试验。所有患儿均采用左旋多巴（生产厂家：北京曙光药业有限责任公司，批准文号：国药准字H11021055）口服及胰岛素（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20171005）低血糖行两种方式做GH激发试验;清晨空腹下测血糖，做好记录。60 s内静脉注射完胰岛素0.075 IU/kg，同时给予患儿口服左旋多巴片10 mg/kg。静脉注射胰岛素15 min后测血糖浓度，如血糖值低于早上空腹血糖的50%或低于2.6 mmol/L时，分别于第30、60、90、120分钟进行采血送检。若血糖未降至空腹血糖的50%以下或2.6 mmol/L以下时，每隔5分钟测血糖一次至第30分钟血糖<2.6 mmol/L或<基础血糖值50%时，分别于第30、60、90、120分钟采血送检。
1.2.2 矮小症类型及分组依据 激发试验检测结果中GH峰值低于10 μg/L诊断为生长激素缺乏症（GHD组），共95例。峰值高于10 μg/L为特发性矮小症（ISS组），共67例。出生时低于同胎龄平均体重第10百分位，出生后两年并未实现追赶的患儿为小于胎龄儿（SGA组），共13例。根据临床表现和影像学检查，有如下表现：短肢侏儒、三叉手、翘臀、“O”形腿，结合X线改变如四肢长骨对称性粗短，干骺端增宽，椎弓根间距呈“V”字形等诊断为骨及软骨相关矮小症（BCD组），共9例，在研究案例中，该数量最少，因其发病率仅0.4%[1]。以上四组患儿均处于青春前期（男孩睾丸容积<4 mL，女孩乳房1级，无阴毛等第二性征发育），且治疗后未步入青春期。排除有合并其他先天性代谢疾病或甲状腺功能障碍的患儿。
1.2.3 其他检查 分别计算治疗前后身高变化、体重、GV值、身高标准差积分（Ht-SDS，患儿身高减去同性别同龄儿童身高均值，然后除以同性别同龄儿童标准差）、年龄/骨龄（CA/BA）值。清晨空腹抽血，对血常规、肝肾功能、骨代谢指标、IGF1、IGFBP-3进行检查。
1.2.4 治疗方法与随访情况 本组患儿均采用重组人生长激素（生产厂家：长春金赛药业公司生产，批准文号：国药准字S20050024）治疗，GHD组重组人生长激素用药量为0.12 U/（kg·d），ISS组用药量为0.15 U/（kg·d），SGA组用药量为0.18 U/（kg·d），BCD組用药量为0.12 U/（kg·d）。睡前，所有患儿均皮下注射，注射部位可在上臂外侧、大腿外侧、腹部脐周、臀部外伤象限区，注射部位轮流变换防止引起皮下脂肪萎缩或局部肿痛。治疗时间为6个月，期间每个月复查，便于合理指导治疗。
1.3 观察指标 血清IGF1、IGFBP-3水平采用西门子IMMULITE2000化学发光法测定，对应试剂采用西门子原厂配套产品;分别于治疗前、治疗后6个月测定身高、体重、计算生长速度（GV），X射线法测定骨龄（BA）;采用罗氏全自动生化分析仪罗氏COBAS INTEGRA 800检测碱性磷酸酶（AKP），使用酶联免疫吸附法检测骨钙素（OC）、胶原羧基末端肽同分异构体（CTX）。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，治疗后组间两两比较属于多样本均数间多重比较，采用SNK-q检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前四组各指标比较 治疗前四组GV、Ht-SDS、CA/BA比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 治疗后四组各指标比较 治疗后，四组身高及生长速率均显著提高。治疗后四组CA/BA比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;GHD组GV和Ht-SDS均显著高于其他三组（P<0.01），而BCD组GV和Ht-SDS均显著低于其他三组（P<0.01）。见表2。
2.3 四组血清IGF1、IGFBP-3变化 治疗前四组IGF1、IGFBP-3比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，四组IGF1、IGFBP-3水平较治疗前均显著升高，GHD组IGF1、IGFBP-3水平均显著高于其他组（P<0.01），BCD组IGF1、IGFBP-3水平均低于其他组（P<0.01）。见表3。 2.4 四组血清骨代谢指标变化 rhRH治疗6个月后，四组骨吸收指标CTX和骨形成指标AKP和OC均显著升高。治疗前后四组CTX比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后GHD组AKP和OC水平均显著高于其他组，而BCD组水平最低（P<0.01）。见表4。
3 讨论
矮小症为临床常见病，不仅会影响患者的健康成长与身体发育，还会对其将来在社会中的发展产生负面影响[2]。人生长激素是腺垂体分泌的191个氨基酸组成的多肽，最早从尸体中提取。重组人生长激素于1985年问世[3]，得以大规模生产，其有效性得到广泛临床验证[4]。
本研究入组数据未选入体重、体质指数（BMI）等传统指标，影响因素太多难以进行比较分析。临床上评判治疗矮小症是否有效的直观指标为GV，较为准确的指标是HtSDS。国内外对rhGH治疗不同矮小症效果的研究较少，Sotos等[5]研究显示，相比于GHD患儿而言，rhGH可以显著提高ISS患儿的成年后身高。而国内任翼等[6]发现rhGH对GHD的短期治疗效果优于ISS患儿。本研究通过GV和Ht-SDS指标对比，显示治疗过程中，GHD患儿身高和生长速率提高最明显，而BCD患儿疗效最差，可能与样本量少或BCD患儿大多存在基因突变有关，导致对药物敏感度降低。年龄与骨龄的比值CA/BA反映了骨骺线的闭合程度，本研究中四组患儿骨龄成熟度CA/BA改变均和正常人一致，表明rhGH不会导致骨骺线提前闭合[7]。有荟萃分析报道，rhGH治疗可明显改善BCD患儿身高，6个月短期药物治疗可以实现追赶，但患儿最终身高仍然低于正常均值[8]，可能软骨与骨组织已发生不可逆病变有关。Jeong等[9]研究药物的治疗效果还与治疗前的年龄、身高、GV值等相关，年龄越小，GV值越小，短期治疗效果越佳。临床上许多家长往往将“矮小”当作“晚长”，结果却错过了矮小最佳的诊断治疗时机。所以可控范围内，对矮小症宜早期检查患儿情况，早期治疗效果更好。
IGF1是一种多肽，作为生长激素的内分泌介质，能起到诱导合成代谢、促进有丝分裂、调节细胞生长分化的作用[10]。作为IGF1的主要载体，IGFBP-3结合后，可以减少游离IGF1的浓度，延长其半衰期，两者在血液中可以很好地反应GH的作用效果。Cohen等[11]研究发现，rhGH治疗后血清IGF1，IGFBP-3均较治疗前升高，IGF1和IGFBP-3的水平与rhGH剂量呈正相关关系，与本研究结果相近。并且有研究已经证实，IGF1和IGFBP-3水平稳定，无明显脉冲式分泌和昼夜变化，可以反映体内生长激素的分泌状态和对rhGH治疗的敏感性，是预测患儿治疗后生长情况的指标[12]。本研究中，治療后GHD组IGF1和IGFBP-3水平均显著高于其他组，而BCD组表达最低（P<0.01），与前面的直观指标符合。BCD为不匀称的身材矮小，常伴有骨骼畸形，适量的rhGH治疗可以明显改善BCD患者GV和Ht-SDS，但是治疗效果较其他类型矮小症差。造成疗效差异的因素还可能由于患儿自身有慢性疾病，治疗期间服用其他药物的影响或体内存在过高的rhGH抗体。
软骨内成骨是身高增长的生理基础，也是决定最终身高的关键因素。任何影响骨发育的因素均可能导致骨的短小，在人类表现为身材矮小、骨骼畸形。rhGH在矮小症治疗中发挥的确切作用已得到广泛认可，其治疗作用主要通过诱导静止期软骨细胞向增殖期软骨细胞转化而发挥[13]，得益于上述机制，患儿增殖期软骨细胞增殖、分化增加，故可有效促进骨生长、延长骨长度[14-15]。
本研究结果显示，治疗6个月后骨吸收指标CTX和骨形成指标OC和AKP较治疗前均升高，骨转换明显加速，最终导致骨量的积累。不同组间治疗后CTX比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。有研究报道，骨吸收指标CTX在3个月的时候达到峰值，6个月后反而下降[16]，本研究可能检测时间点不同未显示出组间差异。而OC和AKP组间对比可知，GHD组治疗后表达水平最高，BCD疗效最差。骨代谢指标的变化提示指标开始活化，骨形成速度大于骨吸收速度，从而导致了骨量的积累和骨长度的增长。在骨形成和重建过程中，GH-IGF1是线性生长中最重要的信号通路，GH可以直接或间接地作用于破骨细胞的前体细胞与成熟破骨细胞，促进软骨细胞和骨细胞增殖和对钙磷摄取的调
控[17-18]。GH还可以激活IGF1后通过PI3K/Akt通路调控骨细胞和骨量[19]，可以调控骺板软骨细胞的增殖。PI3K/Akt通路还通过激活GSK3β/NFAtc1级联反应诱导破骨细胞的分化[20]，通过PI3Kγ减少破骨细胞生成和骨量的流失[21]。本研究过程中，可能注射部位轮流变化，未出现注射部位的肿痛现象，无肝肾功能的损伤，治疗未增加骨龄，其他一些不良反应如头疼休息后自行消退。
综上，rhGH临床上可以用于不同类型矮小症的治疗，其促进骨骼生长的机制可能通过IGF1调控信号的传导来完成。尽管短期对BCD患儿疗效不如其他类型矮小症，但均可改善生长发育情况，源于本研究收集矮小患儿实验对象所限，对矮小症最终身高的治疗效果还需要进一步的跟踪研究。
参考文献
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（收稿日期：2019-03-01） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 矮小儿童; 生长激素; 胰岛素样生长因子-1; 骨代谢
【Abstract】 Objective：To compare the effects of Recombinant Human Growth Hormone（rhGH）in the treatment of growth hormone deficiency（GHD），idiopathic short stature（ISS），small for gestational age（SGA），and short stature related with bone and cartilage diseases（BCD）.Method：The change of insulin-like growth factor-1（IGF-1），insulin-like growth factor binding protein-3（IGFBP-3），bone age（BA），growth velocity（GV），and bone metabolism index including isomer of carboxyl terminal peptide of collagen（CTX），osteocalcin（OC），alkaline phosphatase（AKP）of before and after rhGH treatment of four groups were observed.Result：After 6 months of treatment，the levels of IGF1，IGFBP-3，AKP，OC and CTX in four groups were significantly higher than those of before treatment（P<0.05）.Compared with four groups，the height and growth rate of GHD group increased most obviously，while those of BCD group increased the least（P<0.01）.The changes of IGF1 and IGFBP-3 and bone formation index OC and AKP in GHD group were most significant and in those of BCD group were lower than those of the other groups（P<0.01）.Conclusion：rhGH in the treatment of short stature can promote the growth rate，accelerate bone resorption and bone formation，promote bone mass accumulation and cartilage and bone cell growth by promoting the regulation of IGF1 and IGFBP-3，without causing the epiphyseal line to close early.The effect of rhGH in GHD is the best，and BCD is less effective than those of the other children.
【Key words】 Children dwarfism; Growth hormone; Insulin-like growth factor-1; Bone metabolism First-author’s address：Lechang People’s Hospital，Lechang 512200，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.014
隨着人们生活水平的提高，社会竞争压力的加大，身高成为在儿童成长过程中家长越来越关注的问题之一。儿童矮小症是指小儿身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于两个标准差。人们不断探索矮小症的发病机制，研究新的治疗方法（如IGF-1治疗、基因治疗等）。但是目前皮下注射外源性的重组人生长激素仍然是治疗儿童矮小症公认的治疗方法。本研究选择2014年8月-2017年10月在本院就诊的矮小儿童184例进行研究。现报道如下 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2014年8月-2017年10月在本院就诊的矮小儿童184例，其中男104例，女80例，年龄3.5～9.7岁，平均（6.3±2.7）岁。纳入标准：足月小于胎龄患儿、青春期前（TannerⅠ期）、身高低于同龄同性别儿童平均身高2个标准差、骨龄≤实际年龄+1、出生胎龄≥37周、空腹血糖浓度小于5.6 mmol/L;排除标准：非足月矮小患儿、之前接受过其他针对矮小症治疗者、有明显的遗传或代谢性疾病导致的矮小症。本次研究方法、治疗目的、预期结果及可能存在的不可预知因素（达不到治疗预期目的等潜在风险），经过本院道德伦理委员会讨论，认定符合道德伦理标准要求;所有治疗对象均由其监护人与研究组签署治疗知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 骨龄及生长激素激发试验 采用X线片对所有患儿行手位骨龄检查，包括全部手骨、腕骨和桡尺干3～4 cm，并计算年生长速率及年骨龄变化量。常态下小儿血清生长激素（GH）分泌不规则，受饮食、睡眠、运动、药物等影响，所以直接检测无诊断价值，必须进行生长激素激发试验。所有患儿均采用左旋多巴（生产厂家：北京曙光药业有限责任公司，批准文号：国药准字H11021055）口服及胰岛素（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20171005）低血糖行两种方式做GH激发试验;清晨空腹下测血糖，做好记录。60 s内静脉注射完胰岛素0.075 IU/kg，同时给予患儿口服左旋多巴片10 mg/kg。静脉注射胰岛素15 min后测血糖浓度，如血糖值低于早上空腹血糖的50%或低于2.6 mmol/L时，分别于第30、60、90、120分钟进行采血送检。若血糖未降至空腹血糖的50%以下或2.6 mmol/L以下时，每隔5分钟测血糖一次至第30分钟血糖<2.6 mmol/L或<基础血糖值50%时，分别于第30、60、90、120分钟采血送检。
1.2.2 矮小症类型及分组依据 激发试验检测结果中GH峰值低于10 μg/L诊断为生长激素缺乏症（GHD组），共95例。峰值高于10 μg/L为特发性矮小症（ISS组），共67例。出生时低于同胎龄平均体重第10百分位，出生后两年并未实现追赶的患儿为小于胎龄儿（SGA组），共13例。根据临床表现和影像学检查，有如下表现：短肢侏儒、三叉手、翘臀、“O”形腿，结合X线改变如四肢长骨对称性粗短，干骺端增宽，椎弓根间距呈“V”字形等诊断为骨及软骨相关矮小症（BCD组），共9例，在研究案例中，该数量最少，因其发病率仅0.4%[1]。以上四组患儿均处于青春前期（男孩睾丸容积<4 mL，女孩乳房1级，无阴毛等第二性征发育），且治疗后未步入青春期。排除有合并其他先天性代谢疾病或甲状腺功能障碍的患儿。
1.2.3 其他检查 分别计算治疗前后身高变化、体重、GV值、身高标准差积分（Ht-SDS，患儿身高减去同性别同龄儿童身高均值，然后除以同性别同龄儿童标准差）、年龄/骨龄（CA/BA）值。清晨空腹抽血，对血常规、肝肾功能、骨代谢指标、IGF1、IGFBP-3进行检查。
1.2.4 治疗方法与随访情况 本组患儿均采用重组人生长激素（生产厂家：长春金赛药业公司生产，批准文号：国药准字S20050024）治疗，GHD组重组人生长激素用药量为0.12 U/（kg·d），ISS组用药量为0.15 U/（kg·d），SGA组用药量为0.18 U/（kg·d），BCD組用药量为0.12 U/（kg·d）。睡前，所有患儿均皮下注射，注射部位可在上臂外侧、大腿外侧、腹部脐周、臀部外伤象限区，注射部位轮流变换防止引起皮下脂肪萎缩或局部肿痛。治疗时间为6个月，期间每个月复查，便于合理指导治疗。
1.3 观察指标 血清IGF1、IGFBP-3水平采用西门子IMMULITE2000化学发光法测定，对应试剂采用西门子原厂配套产品;分别于治疗前、治疗后6个月测定身高、体重、计算生长速度（GV），X射线法测定骨龄（BA）;采用罗氏全自动生化分析仪罗氏COBAS INTEGRA 800检测碱性磷酸酶（AKP），使用酶联免疫吸附法检测骨钙素（OC）、胶原羧基末端肽同分异构体（CTX）。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，治疗后组间两两比较属于多样本均数间多重比较，采用SNK-q检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前四组各指标比较 治疗前四组GV、Ht-SDS、CA/BA比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 治疗后四组各指标比较 治疗后，四组身高及生长速率均显著提高。治疗后四组CA/BA比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;GHD组GV和Ht-SDS均显著高于其他三组（P<0.01），而BCD组GV和Ht-SDS均显著低于其他三组（P<0.01）。见表2。
2.3 四组血清IGF1、IGFBP-3变化 治疗前四组IGF1、IGFBP-3比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，四组IGF1、IGFBP-3水平较治疗前均显著升高，GHD组IGF1、IGFBP-3水平均显著高于其他组（P<0.01），BCD组IGF1、IGFBP-3水平均低于其他组（P<0.01）。见表3。 2.4 四组血清骨代谢指标变化 rhRH治疗6个月后，四组骨吸收指标CTX和骨形成指标AKP和OC均显著升高。治疗前后四组CTX比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后GHD组AKP和OC水平均显著高于其他组，而BCD组水平最低（P<0.01）。见表4。
3 讨论
矮小症为临床常见病，不仅会影响患者的健康成长与身体发育，还会对其将来在社会中的发展产生负面影响[2]。人生长激素是腺垂体分泌的191个氨基酸组成的多肽，最早从尸体中提取。重组人生长激素于1985年问世[3]，得以大规模生产，其有效性得到广泛临床验证[4]。
本研究入组数据未选入体重、体质指数（BMI）等传统指标，影响因素太多难以进行比较分析。临床上评判治疗矮小症是否有效的直观指标为GV，较为准确的指标是HtSDS。国内外对rhGH治疗不同矮小症效果的研究较少，Sotos等[5]研究显示，相比于GHD患儿而言，rhGH可以显著提高ISS患儿的成年后身高。而国内任翼等[6]发现rhGH对GHD的短期治疗效果优于ISS患儿。本研究通过GV和Ht-SDS指标对比，显示治疗过程中，GHD患儿身高和生长速率提高最明显，而BCD患儿疗效最差，可能与样本量少或BCD患儿大多存在基因突变有关，导致对药物敏感度降低。年龄与骨龄的比值CA/BA反映了骨骺线的闭合程度，本研究中四组患儿骨龄成熟度CA/BA改变均和正常人一致，表明rhGH不会导致骨骺线提前闭合[7]。有荟萃分析报道，rhGH治疗可明显改善BCD患儿身高，6个月短期药物治疗可以实现追赶，但患儿最终身高仍然低于正常均值[8]，可能软骨与骨组织已发生不可逆病变有关。Jeong等[9]研究药物的治疗效果还与治疗前的年龄、身高、GV值等相关，年龄越小，GV值越小，短期治疗效果越佳。临床上许多家长往往将“矮小”当作“晚长”，结果却错过了矮小最佳的诊断治疗时机。所以可控范围内，对矮小症宜早期检查患儿情况，早期治疗效果更好。
IGF1是一种多肽，作为生长激素的内分泌介质，能起到诱导合成代谢、促进有丝分裂、调节细胞生长分化的作用[10]。作为IGF1的主要载体，IGFBP-3结合后，可以减少游离IGF1的浓度，延长其半衰期，两者在血液中可以很好地反应GH的作用效果。Cohen等[11]研究发现，rhGH治疗后血清IGF1，IGFBP-3均较治疗前升高，IGF1和IGFBP-3的水平与rhGH剂量呈正相关关系，与本研究结果相近。并且有研究已经证实，IGF1和IGFBP-3水平稳定，无明显脉冲式分泌和昼夜变化，可以反映体内生长激素的分泌状态和对rhGH治疗的敏感性，是预测患儿治疗后生长情况的指标[12]。本研究中，治療后GHD组IGF1和IGFBP-3水平均显著高于其他组，而BCD组表达最低（P<0.01），与前面的直观指标符合。BCD为不匀称的身材矮小，常伴有骨骼畸形，适量的rhGH治疗可以明显改善BCD患者GV和Ht-SDS，但是治疗效果较其他类型矮小症差。造成疗效差异的因素还可能由于患儿自身有慢性疾病，治疗期间服用其他药物的影响或体内存在过高的rhGH抗体。
软骨内成骨是身高增长的生理基础，也是决定最终身高的关键因素。任何影响骨发育的因素均可能导致骨的短小，在人类表现为身材矮小、骨骼畸形。rhGH在矮小症治疗中发挥的确切作用已得到广泛认可，其治疗作用主要通过诱导静止期软骨细胞向增殖期软骨细胞转化而发挥[13]，得益于上述机制，患儿增殖期软骨细胞增殖、分化增加，故可有效促进骨生长、延长骨长度[14-15]。
本研究结果显示，治疗6个月后骨吸收指标CTX和骨形成指标OC和AKP较治疗前均升高，骨转换明显加速，最终导致骨量的积累。不同组间治疗后CTX比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。有研究报道，骨吸收指标CTX在3个月的时候达到峰值，6个月后反而下降[16]，本研究可能检测时间点不同未显示出组间差异。而OC和AKP组间对比可知，GHD组治疗后表达水平最高，BCD疗效最差。骨代谢指标的变化提示指标开始活化，骨形成速度大于骨吸收速度，从而导致了骨量的积累和骨长度的增长。在骨形成和重建过程中，GH-IGF1是线性生长中最重要的信号通路，GH可以直接或间接地作用于破骨细胞的前体细胞与成熟破骨细胞，促进软骨细胞和骨细胞增殖和对钙磷摄取的调
控[17-18]。GH还可以激活IGF1后通过PI3K/Akt通路调控骨细胞和骨量[19]，可以调控骺板软骨细胞的增殖。PI3K/Akt通路还通过激活GSK3β/NFAtc1级联反应诱导破骨细胞的分化[20]，通过PI3Kγ减少破骨细胞生成和骨量的流失[21]。本研究过程中，可能注射部位轮流变化，未出现注射部位的肿痛现象，无肝肾功能的损伤，治疗未增加骨龄，其他一些不良反应如头疼休息后自行消退。
综上，rhGH临床上可以用于不同类型矮小症的治疗，其促进骨骼生长的机制可能通过IGF1调控信号的传导来完成。尽管短期对BCD患儿疗效不如其他类型矮小症，但均可改善生长发育情况，源于本研究收集矮小患儿实验对象所限，对矮小症最终身高的治疗效果还需要进一步的跟踪研究。
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（收稿日期：2019-03-01） （本文编辑：程旭然）