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[摘要] 目的 评价今又生联合顺铂化疗治疗恶性心包积液的疗效。 方法 20例恶性心包积液患者行彩超引导下心包穿刺置管引流术后，心包腔内注射rAD-p53 1×1012VP及顺铂。 结果 临床总有效率（CR+PR）为70%，毒性反应主要为自限性发热。 结论 今又生联合化疗控制恶性心包积液疗效好。
[关键词] 重组人P53基因腺病毒注射液；恶性；心包积液；顺铂
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）13-94-01
恶性心包积液为晚期肿瘤常见并发症，易导致心包填塞危及生命。今又生即重组人p53基因腺病毒注射液（recombinant human Ad-p53 injection，rAD-p53），是世界上首个上市的基因治疗药物[1]。笔者所在科室对2005年8月~2010年8月收治的合并恶性心包积液的患者采用今又生联合顺铂心包腔内灌注化疗，取得了较好疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
20例恶性心包积液患者均经病理细胞组织学和影像学证实。男13例，女7例；年龄40～78岁，中位年龄 55岁。乳腺癌2例，肺癌14例，恶性淋巴瘤2例，卵巢癌1例，肺癌肉瘤1例。临床表现为气喘、呼吸困难、胸闷，体征有心音低而遥远、颈静脉怒张、双下肢水肿等。所有患者经彩超证实为大量心包积液。
1.2 方法
彩超引导下心包腔内留置中心静脉导管，首次引流量宜小于300 mL，连续引流2 d，积液小于30 mL/d后，取今又生（深圳市赛百诺基因技术有限公司生产，国药准字：S20040004，注射剂：1×1012 VP/支）1×1012 VP室温融化后加入生理盐水20 mL中，经导管注入心包腔。夹闭导管，嘱患者变动体位，使药物与心包充分接触。72 h后行心包腔灌注顺铂40 mg，同时水化利尿。48 h后开放引流。观察2 d，无液体流出且彩超证实无积液后，拔除导管。如积液量仍多，1周后重复治疗。留置导管时间不超过半个月，避免心包腔感染。所有患者治疗前均签署知情同意书。
1.3 疗效评价标准
依据美国JB布洛克恶性心包积液有效控制标准评定：完全缓解（CR）：心包积液消失持续≥30 d或心包填塞症状完全消失≥30 d，临床症状完全缓解；好转（PR）：心包积液部分消失持续≥30 d；无效（SD）：心包积液无明显减少，甚至增加。按WHO常见毒性分级标准评价毒副反应。
2 结果
（1）治疗效果：20例患者均一次置管成功，CR 6例，PR 8例，SD 6例。临床总有效率（CR+PR）为70%。两组患者中CR+PR者表现出精神状态好转，食欲、体重增加。（2）毒性反应：①自限性发热：60%患者出现自限性发热，一般持续3~5 h后自动退热，体温最高为39℃，对症处理后体温正常，未见其他不良反应。无一例患者发生过敏反应。②骨髓抑制：Ⅰ度5例，Ⅱ6例，Ⅲ1例，无Ⅳ度骨髓抑制。③胃肠道反应：Ⅰ度10例，Ⅱ度5例，Ⅲ度3例，无Ⅳ度胃肠道反应。
3 讨论
恶性心包积液多为肿瘤转移或直接侵犯心包，常见病因有肺癌和乳腺癌[2]。其进展多迅速，控制较难，严重影响患者的生存。单纯心包穿刺抽液仅能暂时缓解症状，积液会很快再次出现。目前多采用抽液后心包腔灌注化疗的方法积极控制积液。
p53基因是肿瘤抑癌基因家族中的重要成员之一，今又生是采用细胞转染技术，将人野生型p53基因转载于缺陷型腺病毒载体上，再转染肿瘤细胞，使外源性的野生型p53基因肿瘤细胞内表达[3]。其作用机制为[3-4]：①启动肿瘤细胞凋亡信号通路；②抑制肿瘤组织血管生成及肿瘤细胞物质及能量代谢；③逆转肿瘤细胞放/化疗抗性；④启动“旁杀伤效应”，调节机体免疫反应。作为今又生载体的增殖缺陷型腺病毒，理化性质稳定、感染效率高，遗传毒性较低，并且传统放化疗并不增加腺病毒整合频率，因此临床应用比较安全。顺铂为广谱抗癌药，常被用为腔内灌注化疗。不仅直接杀灭心包腔内的癌细胞，还能通过心包膜吸收入血，随血流再次到达肿瘤组织，对肿瘤产生双路化疗作用[5]。Horio等[6]报道Ad-p53与治疗非小细胞肺癌常用化疗药物包括多西紫杉醇、顺铂等联用作用于7种肺癌细胞株，能增加肺癌细胞对化疗的敏感性，而且不受内源性p53状况的影响。对晚期肿瘤患者治疗以延长生存期，提高生活质量为主。复习文献，今又生治疗恶性胸腔积液及瘤体注射取得了较好疗效，但有关治疗心包积液的报道较少。由于局部心包腔灌注治疗毒性反应轻，耐受性较好，适合体质差，不能耐受全身化疗的患者。研究发现[7-8]今又生给药72 h后p53蛋白表达达最高峰，因此本研究选择给药72 h后给予化疗药物顺铂。笔者观察到本组病例心包积液控制总有效率为70%，有效者表现为症状控制，精神状态好转，食欲、体重增加。最多见的不良反应是自限性发热，常出现在胸膜腔注入药物12～24 h内，体温一般在38.5℃左右，应用非甾体消炎药对症处理即可。对于首次控制欠佳者，可重复第2周期应用，但心包置管最多保留半月，以免继发心包腔感染。
今又生作为肿瘤特异性的广谱抗癌药，为临床治疗肿瘤提供了一种较为安全有效的新方法，其临床应用范围及疗效有待于进一步实践验证。
[参考文献]
[1] Peng Z.Current status of gendicine in China:recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers[J]. Hum Gene Ther,2005,16(9):1016-1027.
[2] 宋恕平，杨锡贵，陈阵.临床肿瘤转移学[M].济南：山东科学技术出版社，2001：99-119.
[3] Roth JA,Nguyen D, Lawrence DD,et al.Retrovirus-mediated wild-type p53 gene transfer to tumors of patients with lung cancer,Nat Med,1996,2(9):985-991.
[4] 朱言亮，孟云.重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床观察[J].实用癌症杂志，2011，26（1）：85.
[5] 章华萍，徐颖鹤，林荣海.心包引流及腔内注射化疗药物治疗伴填塞症状的恶性心包积液17例分析[J].临床荟萃，2001，16（21）：63-64.
[6] Horio Y,Hasegawa Y,Sekido Y,et al.Synergistic effects of adenovirus expressing wild-type p53 on chemosensitivity ov non-small cell lung cancer cells[J].Cancer Gene Ther,2000,7(4):537-544.
[7] Balint E,KH vousden. Activation and activities of the p53 tumor suppressor protein[J].Bri J Cancer,2001, 85(12): 1813-1823.
[8] 汪进良，焦顺昌，叶平. rAD-p53联合顺铂体外抑制肺腺癌细胞增殖的最佳作用时序研究[J].现代肿瘤医学，2008， 16（3）：339-341.
（收稿日期：2011-05-03）
[关键词] 重组人P53基因腺病毒注射液；恶性；心包积液；顺铂
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2011）13-94-01
恶性心包积液为晚期肿瘤常见并发症，易导致心包填塞危及生命。今又生即重组人p53基因腺病毒注射液（recombinant human Ad-p53 injection，rAD-p53），是世界上首个上市的基因治疗药物[1]。笔者所在科室对2005年8月~2010年8月收治的合并恶性心包积液的患者采用今又生联合顺铂心包腔内灌注化疗，取得了较好疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
20例恶性心包积液患者均经病理细胞组织学和影像学证实。男13例，女7例；年龄40～78岁，中位年龄 55岁。乳腺癌2例，肺癌14例，恶性淋巴瘤2例，卵巢癌1例，肺癌肉瘤1例。临床表现为气喘、呼吸困难、胸闷，体征有心音低而遥远、颈静脉怒张、双下肢水肿等。所有患者经彩超证实为大量心包积液。
1.2 方法
彩超引导下心包腔内留置中心静脉导管，首次引流量宜小于300 mL，连续引流2 d，积液小于30 mL/d后，取今又生（深圳市赛百诺基因技术有限公司生产，国药准字：S20040004，注射剂：1×1012 VP/支）1×1012 VP室温融化后加入生理盐水20 mL中，经导管注入心包腔。夹闭导管，嘱患者变动体位，使药物与心包充分接触。72 h后行心包腔灌注顺铂40 mg，同时水化利尿。48 h后开放引流。观察2 d，无液体流出且彩超证实无积液后，拔除导管。如积液量仍多，1周后重复治疗。留置导管时间不超过半个月，避免心包腔感染。所有患者治疗前均签署知情同意书。
1.3 疗效评价标准
依据美国JB布洛克恶性心包积液有效控制标准评定：完全缓解（CR）：心包积液消失持续≥30 d或心包填塞症状完全消失≥30 d，临床症状完全缓解；好转（PR）：心包积液部分消失持续≥30 d；无效（SD）：心包积液无明显减少，甚至增加。按WHO常见毒性分级标准评价毒副反应。
2 结果
（1）治疗效果：20例患者均一次置管成功，CR 6例，PR 8例，SD 6例。临床总有效率（CR+PR）为70%。两组患者中CR+PR者表现出精神状态好转，食欲、体重增加。（2）毒性反应：①自限性发热：60%患者出现自限性发热，一般持续3~5 h后自动退热，体温最高为39℃，对症处理后体温正常，未见其他不良反应。无一例患者发生过敏反应。②骨髓抑制：Ⅰ度5例，Ⅱ6例，Ⅲ1例，无Ⅳ度骨髓抑制。③胃肠道反应：Ⅰ度10例，Ⅱ度5例，Ⅲ度3例，无Ⅳ度胃肠道反应。
3 讨论
恶性心包积液多为肿瘤转移或直接侵犯心包，常见病因有肺癌和乳腺癌[2]。其进展多迅速，控制较难，严重影响患者的生存。单纯心包穿刺抽液仅能暂时缓解症状，积液会很快再次出现。目前多采用抽液后心包腔灌注化疗的方法积极控制积液。
p53基因是肿瘤抑癌基因家族中的重要成员之一，今又生是采用细胞转染技术，将人野生型p53基因转载于缺陷型腺病毒载体上，再转染肿瘤细胞，使外源性的野生型p53基因肿瘤细胞内表达[3]。其作用机制为[3-4]：①启动肿瘤细胞凋亡信号通路；②抑制肿瘤组织血管生成及肿瘤细胞物质及能量代谢；③逆转肿瘤细胞放/化疗抗性；④启动“旁杀伤效应”，调节机体免疫反应。作为今又生载体的增殖缺陷型腺病毒，理化性质稳定、感染效率高，遗传毒性较低，并且传统放化疗并不增加腺病毒整合频率，因此临床应用比较安全。顺铂为广谱抗癌药，常被用为腔内灌注化疗。不仅直接杀灭心包腔内的癌细胞，还能通过心包膜吸收入血，随血流再次到达肿瘤组织，对肿瘤产生双路化疗作用[5]。Horio等[6]报道Ad-p53与治疗非小细胞肺癌常用化疗药物包括多西紫杉醇、顺铂等联用作用于7种肺癌细胞株，能增加肺癌细胞对化疗的敏感性，而且不受内源性p53状况的影响。对晚期肿瘤患者治疗以延长生存期，提高生活质量为主。复习文献，今又生治疗恶性胸腔积液及瘤体注射取得了较好疗效，但有关治疗心包积液的报道较少。由于局部心包腔灌注治疗毒性反应轻，耐受性较好，适合体质差，不能耐受全身化疗的患者。研究发现[7-8]今又生给药72 h后p53蛋白表达达最高峰，因此本研究选择给药72 h后给予化疗药物顺铂。笔者观察到本组病例心包积液控制总有效率为70%，有效者表现为症状控制，精神状态好转，食欲、体重增加。最多见的不良反应是自限性发热，常出现在胸膜腔注入药物12～24 h内，体温一般在38.5℃左右，应用非甾体消炎药对症处理即可。对于首次控制欠佳者，可重复第2周期应用，但心包置管最多保留半月，以免继发心包腔感染。
今又生作为肿瘤特异性的广谱抗癌药，为临床治疗肿瘤提供了一种较为安全有效的新方法，其临床应用范围及疗效有待于进一步实践验证。
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[1] Peng Z.Current status of gendicine in China:recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers[J]. Hum Gene Ther,2005,16(9):1016-1027.
[2] 宋恕平，杨锡贵，陈阵.临床肿瘤转移学[M].济南：山东科学技术出版社，2001：99-119.
[3] Roth JA,Nguyen D, Lawrence DD,et al.Retrovirus-mediated wild-type p53 gene transfer to tumors of patients with lung cancer,Nat Med,1996,2(9):985-991.
[4] 朱言亮，孟云.重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床观察[J].实用癌症杂志，2011，26（1）：85.
[5] 章华萍，徐颖鹤，林荣海.心包引流及腔内注射化疗药物治疗伴填塞症状的恶性心包积液17例分析[J].临床荟萃，2001，16（21）：63-64.
[6] Horio Y,Hasegawa Y,Sekido Y,et al.Synergistic effects of adenovirus expressing wild-type p53 on chemosensitivity ov non-small cell lung cancer cells[J].Cancer Gene Ther,2000,7(4):537-544.
[7] Balint E,KH vousden. Activation and activities of the p53 tumor suppressor protein[J].Bri J Cancer,2001, 85(12): 1813-1823.
[8] 汪进良，焦顺昌，叶平. rAD-p53联合顺铂体外抑制肺腺癌细胞增殖的最佳作用时序研究[J].现代肿瘤医学，2008， 16（3）：339-341.
（收稿日期：2011-05-03）