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摘要：发热、肝肾损伤是临床常见现象，但其幕后病因可能错综复杂，尤其是病程较长，无特殊主诉，且同时患有多种疾病时，更是需要临床医生细心询问病史、耐心细致查体、结合实验室检查、大量查阅文献，综合分析，最终才有可能解开谜底。本研究通过多次多种检测手段包括宏基因组学的二代测序技术（netagenomic next-generation sequencing ，mNGS ），诊断1例同时感染恙虫病、流行性出血热及EBV患者的经过，并结合文献讨论这3种疾病导致肝损伤的机制。
关键词：发热、肝损伤;恙虫病;流行性出血热;EB病毒
【中图分类号】R333.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-211-03
1 临床资料
患者冉某，男，51岁;162cm，78kg（BMI=29.7kg/m2）;重庆市人，长期居住福建泉州，近半年无外出史;职业：建筑工人。因“反复发热10天”于2020-7-11入院。入院前10天无明显诱因出现持续高热，最高T 39.5℃，呈稽留热，疲乏;咽部疼痛、阻塞感;食欲减退，尿黄;此外无其他不适感。曾就诊当地诊所，经治疗（具体用药不详）症状无改善。入院前2个月、半个月前曾有2次双下肢“蚂蚁”叮咬，当时无不适感。饮酒20余年，“每日白酒2两”。
入院查体 T38.7℃，皮肤黝黑，头面部及胸前见散在米粒大小痘疮样疹（皮肤科医师描述），未见焦痂;结膜充血，巩膜轻度黄染;咽部充血明显;浅表淋巴结未触及;腹部无压痛，墨菲征阴性;肝脾肋下未触及，肝区无叩痛;双下肢无浮肿。
实验室检查
7-11血常规：WBC19.44*10^9/L，#NE 16.8*10^9/L，%LY 7.3%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT111*10^9/L，CRP51.5mg/L;生化全套：ALB34.1g/L，TBIL 59.6μmol/L，DBIL28.9μmol/L，GGT1039.8IU/L，ALP333.4IU/L，ALT173.0IU/L，AST98.6IU/L，CREA214.0μmol/L;PCT：3.59ng/ml;INR：1.15;胸部、全腹CT平扫：脂肪肝。
2 诊疗经过
2.1入院初步诊断 1、发热，肝肾功能异常原因待查（1）细菌性感染？脓毒血症？（2）恙虫病？2、酒精性脂肪性肝炎
入院当天给予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 iv q8h，多西环素 0.1 po bid（由于院内无药，嘱患者家属院外自行购买服用）。
患者入院至7-15仍反复高热（图1），眼黄、尿黄加重，尿量减少，双下肢出现浮肿并逐渐加重;血常规提示PLT下降，%LY升高（表一，图二），肝肾功能损伤加重（表二，图三），期间完善相关检查尿常规：UBG140μmol/L，BIL 35.00 μmol/L，PRO 0.15g/L，HBsAg、丙肝抗体：均阴性，甲肝、戊肝抗体：均阴性，自免肝抗体全套：阴性，CMV-IgM、IgG：均阴性，3次血培养：均阴性，1次中段尿培养：阴性，2次肥达氏+外斐氏试验：均阴性，T-SPOT、PPD：阴性，血G试验、血GM试验：均阴性，風湿免疫全套：均阴性，甲功、瘤标：正常，彩超：心超未见赘生物，甲状腺无重大，颈部未见肿大淋巴结。
2.2调整诊疗思路
2.2.1患者入院第二天开始血小板下降，肾功能损伤，结合泉州地区存在流行性出血热疫情，故于7-12和7-14两次行流行性出血热IgM和IgG检测：2次2项均为阳性。
2.2.2患者入院时曾诉有咽痛，痘疮样疹，血常规提示淋巴细胞比值呈现迅速上升趋势，故行EVB相关检查，EBVCA-IgA、EBEA-IgA：均阴性，EBV-CA（IgG）、 EBV-CA（IgM） 、EBV-EA（IgG）、EBV-NA（IgG）：均阳性，EB-DNA 2.61*10^3copies/ml。
2.2.3 7-15清晨血mNGS回报：EBV 序列数22;恙虫病东方体序列数111，总碱基数为 2127051 （bp），测到的该物种序列覆盖的总长度为 7391（bp），覆盖度为 0.347476 %，平均深度为 1.14X;其他病原体均未检出（图四）。经核实，原来患者家属并无购买多西环素给患者服用。
根据相关资料[1-3]，修正诊断：1、恙虫病，2、流行性出血热，3、EBV感染（传染性单核细胞增多症），4、酒精性脂肪性肝炎
患者7-15服用多西环素0. bid之后体温迅速恢复正常（图一）;但肝功能仍持续恶化，后经熊去氧胆酸、双环醇等治疗，肝肾功能逐渐恢复（表二，图三）。
患者于2020-7-22出院，出院后10天（7-31）复诊，血常规：WBC7.07*10^9/L，#NE 2.2*10^9/L，%LY 56.2%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT339*10^9/L，CRP<0.499mg/L;生化全套：ALB41.2g/L，TBIL 25.0μmol/L，DBIL11.2μmol/L，GGT90.0IU/L，ALP124.5IU/L，ALT13.1IU/L，AST25.9IU/L，CREA68.8μmol/L。
3.讨论
3.1恙虫病（tsutsugamushi disease）在我国呈广泛分布，福建是老疫区[4]。恙虫病患者表现为发热、焦痂，嗜酸性粒细胞减少[5]和肝功能损伤[6]是其特征。恙虫病对多西环素疗效确诊，体温多于48h之内恢复正常。恙虫病导致肝功能损失的机制，国外学者曾做肝脏病理推断[7]。一名33岁的泰国妇女感染恙虫病，分别于四环素治疗前及治疗后7天行肝穿，观察肝脏病理变化;治疗前表现为反应性肝炎，立克次体完整出现在库弗细胞和空泡肝细胞中。肝细胞质、细胞器损伤呈多种多样，包括糖原颗粒的耗竭、线粒体嵴的丢失和细胞质空泡化;结论：立克次体在体内生长繁殖，产生毒素，造成肝细胞炎症变性和肝脏小血管及其周围炎症，最终导致肝细胞膜破裂和微循环障碍，使肝功能受损 。
关键词：发热、肝损伤;恙虫病;流行性出血热;EB病毒
【中图分类号】R333.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-211-03
1 临床资料
患者冉某，男，51岁;162cm，78kg（BMI=29.7kg/m2）;重庆市人，长期居住福建泉州，近半年无外出史;职业：建筑工人。因“反复发热10天”于2020-7-11入院。入院前10天无明显诱因出现持续高热，最高T 39.5℃，呈稽留热，疲乏;咽部疼痛、阻塞感;食欲减退，尿黄;此外无其他不适感。曾就诊当地诊所，经治疗（具体用药不详）症状无改善。入院前2个月、半个月前曾有2次双下肢“蚂蚁”叮咬，当时无不适感。饮酒20余年，“每日白酒2两”。
入院查体 T38.7℃，皮肤黝黑，头面部及胸前见散在米粒大小痘疮样疹（皮肤科医师描述），未见焦痂;结膜充血，巩膜轻度黄染;咽部充血明显;浅表淋巴结未触及;腹部无压痛，墨菲征阴性;肝脾肋下未触及，肝区无叩痛;双下肢无浮肿。
实验室检查
7-11血常规：WBC19.44*10^9/L，#NE 16.8*10^9/L，%LY 7.3%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT111*10^9/L，CRP51.5mg/L;生化全套：ALB34.1g/L，TBIL 59.6μmol/L，DBIL28.9μmol/L，GGT1039.8IU/L，ALP333.4IU/L，ALT173.0IU/L，AST98.6IU/L，CREA214.0μmol/L;PCT：3.59ng/ml;INR：1.15;胸部、全腹CT平扫：脂肪肝。
2 诊疗经过
2.1入院初步诊断 1、发热，肝肾功能异常原因待查（1）细菌性感染？脓毒血症？（2）恙虫病？2、酒精性脂肪性肝炎
入院当天给予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 iv q8h，多西环素 0.1 po bid（由于院内无药，嘱患者家属院外自行购买服用）。
患者入院至7-15仍反复高热（图1），眼黄、尿黄加重，尿量减少，双下肢出现浮肿并逐渐加重;血常规提示PLT下降，%LY升高（表一，图二），肝肾功能损伤加重（表二，图三），期间完善相关检查尿常规：UBG140μmol/L，BIL 35.00 μmol/L，PRO 0.15g/L，HBsAg、丙肝抗体：均阴性，甲肝、戊肝抗体：均阴性，自免肝抗体全套：阴性，CMV-IgM、IgG：均阴性，3次血培养：均阴性，1次中段尿培养：阴性，2次肥达氏+外斐氏试验：均阴性，T-SPOT、PPD：阴性，血G试验、血GM试验：均阴性，風湿免疫全套：均阴性，甲功、瘤标：正常，彩超：心超未见赘生物，甲状腺无重大，颈部未见肿大淋巴结。
2.2调整诊疗思路
2.2.1患者入院第二天开始血小板下降，肾功能损伤，结合泉州地区存在流行性出血热疫情，故于7-12和7-14两次行流行性出血热IgM和IgG检测：2次2项均为阳性。
2.2.2患者入院时曾诉有咽痛，痘疮样疹，血常规提示淋巴细胞比值呈现迅速上升趋势，故行EVB相关检查，EBVCA-IgA、EBEA-IgA：均阴性，EBV-CA（IgG）、 EBV-CA（IgM） 、EBV-EA（IgG）、EBV-NA（IgG）：均阳性，EB-DNA 2.61*10^3copies/ml。
2.2.3 7-15清晨血mNGS回报：EBV 序列数22;恙虫病东方体序列数111，总碱基数为 2127051 （bp），测到的该物种序列覆盖的总长度为 7391（bp），覆盖度为 0.347476 %，平均深度为 1.14X;其他病原体均未检出（图四）。经核实，原来患者家属并无购买多西环素给患者服用。
根据相关资料[1-3]，修正诊断：1、恙虫病，2、流行性出血热，3、EBV感染（传染性单核细胞增多症），4、酒精性脂肪性肝炎
患者7-15服用多西环素0. bid之后体温迅速恢复正常（图一）;但肝功能仍持续恶化，后经熊去氧胆酸、双环醇等治疗，肝肾功能逐渐恢复（表二，图三）。
患者于2020-7-22出院，出院后10天（7-31）复诊，血常规：WBC7.07*10^9/L，#NE 2.2*10^9/L，%LY 56.2%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT339*10^9/L，CRP<0.499mg/L;生化全套：ALB41.2g/L，TBIL 25.0μmol/L，DBIL11.2μmol/L，GGT90.0IU/L，ALP124.5IU/L，ALT13.1IU/L，AST25.9IU/L，CREA68.8μmol/L。
3.讨论
3.1恙虫病（tsutsugamushi disease）在我国呈广泛分布，福建是老疫区[4]。恙虫病患者表现为发热、焦痂，嗜酸性粒细胞减少[5]和肝功能损伤[6]是其特征。恙虫病对多西环素疗效确诊，体温多于48h之内恢复正常。恙虫病导致肝功能损失的机制，国外学者曾做肝脏病理推断[7]。一名33岁的泰国妇女感染恙虫病，分别于四环素治疗前及治疗后7天行肝穿，观察肝脏病理变化;治疗前表现为反应性肝炎，立克次体完整出现在库弗细胞和空泡肝细胞中。肝细胞质、细胞器损伤呈多种多样，包括糖原颗粒的耗竭、线粒体嵴的丢失和细胞质空泡化;结论：立克次体在体内生长繁殖，产生毒素，造成肝细胞炎症变性和肝脏小血管及其周围炎症，最终导致肝细胞膜破裂和微循环障碍，使肝功能受损 。