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摘要 目的：探讨自体造血干细胞移植（AHSCT）治疗恶性血液病的疗效。方法：用AHSCT治疗恶性血液病患者8例。预处理方案：急性髓细胞白血病（AML）采用改良的BUCY方案、非霍奇金淋巴瘤（NHL）采用BEAM方案、多发性骨髓瘤（MM）采用Mel方案。结果：所有患者移植后均重建造血，无移植相关死亡，5例患者均无病存活，最长达6年以上，疗效仍在继续观察随访中，3例患者移植后6个月内死于疾病复发。结论：自体造血干细胞移植可明显提高完全缓解（CR）肿瘤患者的治愈率，对于复发或难治，可以提高完全缓解率，延长生存期，提高生活质量。
关键词 造血干细胞移植自体白血病
资料与方法
2005年5月～2011年8月用AHSCT治疗恶性血液病患者8例，男6例，女2例，年龄21～55岁，其中NHL 5例，AML 2例，MM 1例。
造血干细胞动员、采集及保存：8例患者经化疗及联合重组粒细胞集落刺激因子（rhG—CSF）动员后采集自体外周血干细胞（APBSC）。化疗结束后48～72小时使用rhG—CSF 300μg/日，皮下注射，用至干细胞采集结束。当外周血CD34+细胞>0.01时，使用MCS+LN9000—220E细胞分离机采集外周血干细胞2～3次，循环血量视采集量而定，采集到单个核细胞（MNC）（3.9～9.6）×108/kg，CD34+细胞（5.07～12.48）×106/kg。采集的干细胞悬液与细保护液等体积混合，置—80℃冰箱保存，移植时在37℃水浴中解冻后回输。回输前采集的外周血MNC检测活细胞回收率，并计算回输的MNC细胞数和CD34+细胞数。
预处理方案：2例AML采用改良的BUCY方案：移植前9天卡莫司汀300mg/m2静滴、羟基脲40mg/（kg·次）口服每12小时，1天；移植前8天阿糖胞苷2g/m2静滴；移植前7天马利兰0.8mg/（kg·6小时），连续3天；移植前4天环磷酰胺1.8g/m2静滴，连续2天。5例NHL患者采用BEAM方案：移植前第6天卡莫司汀300mg/m2静滴；移植前第5天起依托泊苷每天400mg/m2静滴，连续4天；移植前第5天起阿糖胞苷每天1.5g/m2静滴，连续4天；移植前1天马法兰140mg/m2口服或静滴。1例MM患者采用万珂+大剂量马法兰方案：移植前3天万珂1.3mg/m2；移植前2天马法兰200mg/m2。
支持治疗及并发症的防治：所有患者清除口腔、耳鼻道、咽、肛周及呼吸道等感染灶并以1：2000的洗必泰药浴后进入无菌层流病房，全环境保护治疗。常规锁骨下静脉置管或经外周中央静脉置管（PICC）给予胃肠外营养，予以抗生素清洁肠管，常规应用广谱抗生素、氟康唑/伏立康唑、无环鸟苷预防感染，预处理前6小时开始水化、碱化尿液，尿量3000ml/日以上，尿pH值6.8～7.2，使用前列腺素E1预防肝静脉闭塞病（VOD），使用美司钠注射液预防出血性膀胱炎（HC）。移植期间注意监测肝肾功能，水、电解质平衡，为促进移植后造血重建，于PBSC回输24小时后开始应用rhG—CSF 5～10μg/（kg·日）至植活，平均用12.75天，维持Hb>70g/L，血小板>20×109/L，血制品均经照射及滤器应用后输注给患者。
移植后治疗：AML患者移植后每隔3～4个月给予化疗及免疫治疗并复查血常规、骨髓常规；NHL、MM患者移植后每隔3个月给予胸腺肽、干扰素或白介素—2作免疫治疗。
移植后疗效判定：所有患者均长期随访，末次随访日期2011年9月31日，疗效按文献标准判定[1]，应用SPSS进行Kaplan—Meier生存曲线分析。
结果
造血重建：所有患者均成功获得重建造血，白细胞回复至>1.0×109/L时间7～20天，中性粒细胞>0.5×109/L时间7～20天。不输注血小板，血小板>20×109/L时间10～35天。
并发症：发生发热4例，多数无明确感染灶，口腔溃疡2例，肠道感染3例，皮肤黏膜出血7例，电解质紊乱5例，上述移植相关并发症经治疗后均治愈，未出现出血性膀胱炎、间质性肺炎及肝静脉闭塞病。无移植相关死亡。
疗效：所有患者移植后贫血及发热等症状完全消失、生活自理。随访6～75个月（截止2011年8月），3例患者移植后6个月内死于疾病复发，其余5例患者均无病存活，最长达6年以上，疗效仍在继续观察随访中。
讨论
造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要方法之一，尤其是HLA相合同胞供者的异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是高危恶性血液病的首选治疗方法。然而由于供体的缺乏及昂贵的费用，限制了该治疗措施的应用。而AHSCT作为allo—HSCT一种有效的、可解决供体缺乏困难的手段，越来越广泛地应用在恶性血液病的治疗中，并取得了肯定的疗效。具有移植相关死亡率低、远期并发症少、总体费用低、移植技术成熟、基层医院便于实施的优点，但移植后复发率高仍是最严重的缺陷[2]。
8例AHSCT患者均顺利重建造血，未出现出血性膀胱炎、肝静脉闭塞病、间质性肺炎等严重并发症，无移植相关死亡。本研究中CR1患者目前均获无病生存，复发患者为CR2及复发难治患者，复发的主要原因是预处理后体内仍残留的肿瘤细胞及回输的自体造血干细胞存在肿瘤细胞的污染。移植前的疾病状态与移植疗效密切相关，所以移植前尽量使患者处于完全缓解状态，移植前的预处理方案和强度显得尤为重要。
如何进一步提高AHSCT的长期生存率、降低复发率成为目前关注的焦点。在第1次AHSCT后疾病未复发的情況下有计划地进行2次AHSCT，以及以AHSCT为中心的序贯治疗可提高AHSCT对恶性血液病的疗效[3]。对于2次移植，值得进一步研究和探讨。
关键词 造血干细胞移植自体白血病
资料与方法
2005年5月～2011年8月用AHSCT治疗恶性血液病患者8例，男6例，女2例，年龄21～55岁，其中NHL 5例，AML 2例，MM 1例。
造血干细胞动员、采集及保存：8例患者经化疗及联合重组粒细胞集落刺激因子（rhG—CSF）动员后采集自体外周血干细胞（APBSC）。化疗结束后48～72小时使用rhG—CSF 300μg/日，皮下注射，用至干细胞采集结束。当外周血CD34+细胞>0.01时，使用MCS+LN9000—220E细胞分离机采集外周血干细胞2～3次，循环血量视采集量而定，采集到单个核细胞（MNC）（3.9～9.6）×108/kg，CD34+细胞（5.07～12.48）×106/kg。采集的干细胞悬液与细保护液等体积混合，置—80℃冰箱保存，移植时在37℃水浴中解冻后回输。回输前采集的外周血MNC检测活细胞回收率，并计算回输的MNC细胞数和CD34+细胞数。
预处理方案：2例AML采用改良的BUCY方案：移植前9天卡莫司汀300mg/m2静滴、羟基脲40mg/（kg·次）口服每12小时，1天；移植前8天阿糖胞苷2g/m2静滴；移植前7天马利兰0.8mg/（kg·6小时），连续3天；移植前4天环磷酰胺1.8g/m2静滴，连续2天。5例NHL患者采用BEAM方案：移植前第6天卡莫司汀300mg/m2静滴；移植前第5天起依托泊苷每天400mg/m2静滴，连续4天；移植前第5天起阿糖胞苷每天1.5g/m2静滴，连续4天；移植前1天马法兰140mg/m2口服或静滴。1例MM患者采用万珂+大剂量马法兰方案：移植前3天万珂1.3mg/m2；移植前2天马法兰200mg/m2。
支持治疗及并发症的防治：所有患者清除口腔、耳鼻道、咽、肛周及呼吸道等感染灶并以1：2000的洗必泰药浴后进入无菌层流病房，全环境保护治疗。常规锁骨下静脉置管或经外周中央静脉置管（PICC）给予胃肠外营养，予以抗生素清洁肠管，常规应用广谱抗生素、氟康唑/伏立康唑、无环鸟苷预防感染，预处理前6小时开始水化、碱化尿液，尿量3000ml/日以上，尿pH值6.8～7.2，使用前列腺素E1预防肝静脉闭塞病（VOD），使用美司钠注射液预防出血性膀胱炎（HC）。移植期间注意监测肝肾功能，水、电解质平衡，为促进移植后造血重建，于PBSC回输24小时后开始应用rhG—CSF 5～10μg/（kg·日）至植活，平均用12.75天，维持Hb>70g/L，血小板>20×109/L，血制品均经照射及滤器应用后输注给患者。
移植后治疗：AML患者移植后每隔3～4个月给予化疗及免疫治疗并复查血常规、骨髓常规；NHL、MM患者移植后每隔3个月给予胸腺肽、干扰素或白介素—2作免疫治疗。
移植后疗效判定：所有患者均长期随访，末次随访日期2011年9月31日，疗效按文献标准判定[1]，应用SPSS进行Kaplan—Meier生存曲线分析。
结果
造血重建：所有患者均成功获得重建造血，白细胞回复至>1.0×109/L时间7～20天，中性粒细胞>0.5×109/L时间7～20天。不输注血小板，血小板>20×109/L时间10～35天。
并发症：发生发热4例，多数无明确感染灶，口腔溃疡2例，肠道感染3例，皮肤黏膜出血7例，电解质紊乱5例，上述移植相关并发症经治疗后均治愈，未出现出血性膀胱炎、间质性肺炎及肝静脉闭塞病。无移植相关死亡。
疗效：所有患者移植后贫血及发热等症状完全消失、生活自理。随访6～75个月（截止2011年8月），3例患者移植后6个月内死于疾病复发，其余5例患者均无病存活，最长达6年以上，疗效仍在继续观察随访中。
讨论
造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要方法之一，尤其是HLA相合同胞供者的异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是高危恶性血液病的首选治疗方法。然而由于供体的缺乏及昂贵的费用，限制了该治疗措施的应用。而AHSCT作为allo—HSCT一种有效的、可解决供体缺乏困难的手段，越来越广泛地应用在恶性血液病的治疗中，并取得了肯定的疗效。具有移植相关死亡率低、远期并发症少、总体费用低、移植技术成熟、基层医院便于实施的优点，但移植后复发率高仍是最严重的缺陷[2]。
8例AHSCT患者均顺利重建造血，未出现出血性膀胱炎、肝静脉闭塞病、间质性肺炎等严重并发症，无移植相关死亡。本研究中CR1患者目前均获无病生存，复发患者为CR2及复发难治患者，复发的主要原因是预处理后体内仍残留的肿瘤细胞及回输的自体造血干细胞存在肿瘤细胞的污染。移植前的疾病状态与移植疗效密切相关，所以移植前尽量使患者处于完全缓解状态，移植前的预处理方案和强度显得尤为重要。
如何进一步提高AHSCT的长期生存率、降低复发率成为目前关注的焦点。在第1次AHSCT后疾病未复发的情況下有计划地进行2次AHSCT，以及以AHSCT为中心的序贯治疗可提高AHSCT对恶性血液病的疗效[3]。对于2次移植，值得进一步研究和探讨。