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摘要：目的运用Meta分析方法评价益气补肾、活血通络法治疗糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）的临床疗效。方法检索中国知网、中国生物医学期刊引文数据库、万方医学网、中国重要会议论文全文数据库、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等数据库中运用益气补肾活血通络法治疗糖尿病周围神经病变的随机对照临床试验文献，严格按照纳入标准筛选合格研究，应用stata120软件进行Meta分析统计相关数据，获得相对可靠的临床治疗证据。结果7篇文献符合纳入标准，共643例患者，Meta分析结果显示：试验组患者的總有效率[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]，正中神经运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]，腓神经 MNCV[MD=212，95%CI（186，283），P<00001]，腓神经感觉神经传导速度（sensory nerves conduction velocity，SNCV）[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。结论益气补肾、活血通络法治疗糖尿病周围神经病变有一定的临床疗效，但目前研究质量偏低，总体研究例数较少，仍需大数据、多中心的随机双盲临床研究的进一步补充。
关键词：益气补肾；活血通络；糖尿病；糖尿病周围神经病变；Meta分析
中图分类号：R587文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）08-0015-06
[WT5HZ][JZ]Systematic Evaluation of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method in the[JZ]Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy
[WT5BZ][JZ]An Chun-yao1，ZHANG Xi2，LI Chang-ling2，NING Lu-ning1，ZHANG Fang1，LIU De-shan3
[WT5"BX][JZ]（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China；2Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China；[JZ]3Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China）
[WT5HZ]【Abstract】[WTBZ]Objective：To evaluate the clinical effect of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）by meta-analysisMethods：Randomized controlled clinical trial literature about diabetic peripheral neuropathy treated by Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method was retrieved through CNKI，reference database of Journal of Chinese Biomedical Medicine，Wanfang Medical Science Network，conference database of Chinese Important Conference，Cochrane Library，MEDLINE，ProQues and PubMed，strictly in accordance with the inclusion criteria screening qualified research，and stata120 software was used for meta-analysis of statistical data to access to relatively reliable clinical treatment evidenceResults：Seven papers were accorded with the criteria in which there were 643 patientsThe Meta analysis showed the total effective rate of the patients in the trial group [OR=153，95% CI（120，195），Z=348，P<001]，the median（MD=220，95% CI（186，283），P<00001]，peroneal nerve MNCV [MD=212，95% CI（186，283），P<00001]，and nervus peronaeus sensory nerves conduction velocity（SNCV）[MD=281，95% CI（248，314），P<00001].Conclusion：Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method has certain clinical curative effect on the treatment of diabetic peripheral neuropathyHowever，the current research quality is low and the number of the overall study cases is smallLarge data，and multi-center randomized double-blind clinical study need further supplement [WTHZ]【Key words】[WTBZ]Yiqi Bushen，Huoxue Tongluo，diabetes mellitus，diabetic peripheral neuropathy，meta-analysis
在DM的诸多大血管、微血管并发症中，DPN是最常见的，治疗也比较困难[1]。DPN在临床上主要表现为麻木，烧灼，刺痛，顽固性疼痛等异常感觉[2]。DPN会引起神经传导速度的减慢，继而导致保护性感觉的丧失，腱鞘的损害，这些都会增加患者截肢的风险，影响患者的生活质量[3-8]。通常认为DM迁延的病程、体内不稳定的高血糖是导致DPN的主要原因[9，10]。目前对于DPN的研究更加深入，其发病途径主要包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）途径、丝裂原活化蛋白激酶途径、Na+/K+-ATPase 通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）途径、环氧合酶-2（COX-2）途径、炎症信号通路等[11-16]。目前首要治疗是严格控制血糖，西医多采用对症治疗以及对各治病通路的干预作用，以缓解患者的不适，但效果均不佳。DPN在中医学中属消渴伴发痹症、痿症等范畴，当属不通、不荣，消渴总症属阴虚燥热，病久灶着下焦，阴阳两虚，肾为阴阳之本，补肾当为首要；出现疼痛、麻木不仁等症状当属浊邪阻络，血瘀不行，营不荣四肢，出现痹症、痿症等并发症，气行则血行，血营四肢肌肤，不通、不荣得到缓解，由此，益气补肾、活血通络当可指导临床治疗DPN。经文献查阅发现，现暂无运用益气补肾、活血通络法治疗DPN的Meta分析。因此，本研究选用益气补肾、活血通络法干预DPN的文献研究，旨在对用益气补肾、活血通络法干预DPN的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。
1资料与方法
11纳入标准（1）所有评价益气补肾、活血通络法治疗糖尿病周围神经病变随机对照试验都被纳入。研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否应用盲法；（2）所有DPN病例均符合WHO“糖尿病”诊断标准；患者有四肢末端感觉异常和（或）感觉障碍，膝、跟腱反射减弱或消失；神经电生理检查传导速度减慢；排除导致周围神经病变的其他疾病；（3）试验干预包括以益气补肾、活血通络法应用的治疗，对照干预为西医对症治疗和替代治疗、空白对照、安慰剂；（4）结局评价指标包括临床总体症状改善情况、糖尿病型周围神经病变评分、神经传导速度，以及不良反应的发生情况。
12排除标准（1）研究类型为队列研究、横断面研究或病例对照研究设计；（2）虽然为临床对照研究，但是分组缺乏随机；（3）缺乏相关结局指标的研究结果；（4）文献为综述、评述、社论、病例报告、原始研究的延伸研究或非人群试验；（5）治疗总则非益气补肾、活血通络法；（6）重复发表或重复检出的文献；（7）纳入病例只限于特殊中医证型。见图1。
13检索策略计算机检索中国知网、中国生物医学期刊引文数据库和万方医学网、中国重要会议论文全文数据库、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等数据库。检索范围包括：主题或关键词或摘要或全文。中文检索词为“益气补肾”、“活血通络”“糖尿病周围神经病变”“糖尿病”，英文检索词为“Diabetic”，“peripheral neuropathy”，“yiqibushen”，“huoxuetongluo”，“DPN”。[HJ2.8mm]检索年限从各个数据库建库日期到2017年2月10日，语种不限。同时手工检索杂志刊登的相关文献，检索未发表的灰色文献，对文献进行质量评价，纳入应用益气补肾、活血通络法治疗DPN的合格文献。
14方法学质量评估采用Jadad 3项5分制方法对纳入的资料进行质量评价。（1）随机：文中描述为随机计1分，有具体的随机分组方法计1分；（2）双盲：文中描述为双盲计1分，有具体的双盲实施方法计1分；（3）退出和失访：说明参与者退出情况得1分。1～2分为低质量文献，3～5 分为高质量文献。两名评价人按照上述标准独立评价，如有分歧，讨论解决。讨论意见仍不一致，则由第三方评论员决定。
15疗效判断标准显效：自觉症状明显好转，神经传导较前增加5m/s以上或者恢复正常；有效：自觉症状改善，神经传导较前增加小于5m/s；无效：症状没有减轻甚至加重，神经传导较前无变化。显效和总有效数据合并为总有效数据。
16资料信息提取用办公软件Excel表格管理和提取研究资料，资料提取项目包含：（1）第一作者和文献发表年份；（2）试验和对照措施的方法；（3）结局指标：总有效率，不良反应，正中神经、腓神经、尺神经、胫神经的治疗改善情况；（4）文献的质量评价和研究方法学质量信息。
17統计学方法提取纳入文献的主要数据信息，采取双人核查录入的方式，stata120软件进行Meta 分析。各研究间异质性检验采用卡方检验（取α=005为检验水准），若各研究间无异质性，采用固定效应模型；若研究间存在异质性，尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型分析。结果总有效率采用比值比（odds ratio，OR）表示，同时计算95%可信区间（confidence interval，CI），发表性偏倚采用倒漏斗图显示。
2结果
21纳入研究的基本特征共检索出中文文献205篇，英文文献5篇，根据纳入标准和排除标准，最终纳入7篇中文RCT研究[17-23]（共643例患者）进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。所有纳入文献对照组与试验组均进行血糖控制、营养神经（维生素B、弥可保等）的基础治疗，试验组在此前提下加用益气补肾、活血通络法干预。纳入研究的基本特征见表1。各研究均比较了对照组与试验组的基线治疗，显示差异无统计学意义。纳入文献均为低质量文献。其中2项研究[19，20]描述了具体随机方法，均采用随机数字表法。其余研究仅提及运用随机方法，而为描述具体随机方法。所有研究均未提及盲法及有无失访或退出。其中正中神经SNCV[19，20]，胫神经MVCV[18，21]、SNCV[21]，尺神经MNCV[19]、SNCV[19]涉及纳入文献数量偏少，没有纳入Meta分析。方法学质量评价结果见表2。[FL）] 22Meta分析结果
221总有效率所有纳入RCT研究均对总有效率进行了报道，包括643例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示各个研究间具有同质性（P=0918，I2=0%），故采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高DPN的临床治疗的总有效率，见图2。
[JZ][XC20170805.TIF][HT6H][JZ]图22组总有效率分析[HT5SS]
222正中神经MNCV共3项RCT[18，19，20]对正中神经MNCV进行了报道，包括341例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示存在异质性（P<0001，12=986%），但是各个试验具有临床同质性（各组患者治疗正中神经MNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，故采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效有统计学差异[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高正中神经MNCV，见图3。
[JZ][XC20170806.TIF][HT6H][JZ]图3正中神经MNCV[HT5SS]
223腓神经MNCV4项RCT[18，19，20，21]对腓神经MNCV进行了报道，包括401例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性（P<00001，I2=968%），但各个试验具有临床同质性（各组患者治疗腓神经MNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效具有统计学差异[MD=212，95%CI（186，238），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高腓神经MNCV，见图4。
[JZ][XC20170807.TIF][HT6H][JZ]图4腓神经MNCV[HT5SS]
224腓神经SNCV3项RCT[19，20，21]对腓神经SNCV进行了报道，包括365例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性（P<00001，I2=987%），但各个试验具有临床同质性（各组患者治疗腓神经SNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效具有统计学差异[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高腓神经SNCV，见图5。
[JZ][XC20170808.TIF][HT6H][JZ]圖5腓神经SNCV[HT5SS]
23发表偏倚选取所有纳入的RCT的总有效率为指标进行“Begg”分析。漏斗图分布均在区间范围之内，基本对称，提示不存在发表偏倚，见图6。
[JZ][XC20170809.TIF][HT6H][JZ]图6发表偏倚[HT5SS]
3讨论
DPN是DM患者体内高血糖或波动性高血糖破坏大小血管，进而激活各种致病途径引起，由此严格控制血糖是首要治疗。研究显示，DPN患者早期严格血糖控制，可延缓其疼痛不适感[24]。高血脂已被证明是DPN的独立危险因素，通过降脂治疗可以保护雪旺细胞的功能，改善血供[25，26]。目前的对症治疗药物主要包括三环类抗抑郁药（TCA），抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁），阿片类药物，曲马多（弱阿片类药物）等，但这也只能缓解症状却不能延缓DPN的进展[27，28]。
《素问·通评虚实论》：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥，气满发逆，肥贵人，则膏粱之疾也。”由此引申出糖尿病的发病诱因，膏粱厚脂是源头。《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”柔弱则易致病。健康饮食，适时运动对于消渴的治疗意义重大。糖尿病周围神经病变，在祖国医学中属于消渴并发痹症、痿症等范畴，多为病情迁延日久，本虚标实，肝肾亏损，血脉凝滞，脉管不通，四肢不荣所致疼痛、麻木不仁等异常感觉，如若病情不能得到很好的控制，四肢肌肉不能得到濡养，营卫无源，溃烂病重。由此笔者认为，益气补肾、活血通络大法，本则灌溉肝肾枯涸之源，标则活血通络，有生有行，四肢荣润，既通亦荣，方可缓解痛、麻、木等诸多不适感，并可进一步防治它病。
Meta分析表明：所有DPN病例在控制血糖的基础治疗基础上，加以运用益气补肾、活血通络法，在总有效率、正中神经（运动神经）、腓神经（运动神经、感觉神经）速度改善上均有统计学意义，试验组均优于对照组，纳入的7篇RCT中，无文献述及不良反应、失访或退出、盲法，仅有2篇文献提及随机化隐藏方法，Jadad评分均为低质量研究。患者总样本量偏少，对各项结局指标进行分析时，不同RCT结果类目不同，这可能都会导致各种偏倚的产生。
综上所述，运用益气补肾、活血通络法治疗DPN有较明显疗效，可以作为临床治疗DPN的参考。本文纳入文献质量普遍偏低，且各研究针对DPN的治疗评价也不尽相同，总体研究病例数较少，对整体评价的效度有一定干预作用。这还需要大数据临床随机对照多中心双盲试验进一步佐证。[KH*1D]
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关键词：益气补肾；活血通络；糖尿病；糖尿病周围神经病变；Meta分析
中图分类号：R587文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）08-0015-06
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[WT5BZ][JZ]An Chun-yao1，ZHANG Xi2，LI Chang-ling2，NING Lu-ning1，ZHANG Fang1，LIU De-shan3
[WT5"BX][JZ]（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China；2Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China；[JZ]3Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，Shandong，China）
[WT5HZ]【Abstract】[WTBZ]Objective：To evaluate the clinical effect of Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）by meta-analysisMethods：Randomized controlled clinical trial literature about diabetic peripheral neuropathy treated by Yiqi Bushen Huoxue Tongluo method was retrieved through CNKI，reference database of Journal of Chinese Biomedical Medicine，Wanfang Medical Science Network，conference database of Chinese Important Conference，Cochrane Library，MEDLINE，ProQues and PubMed，strictly in accordance with the inclusion criteria screening qualified research，and stata120 software was used for meta-analysis of statistical data to access to relatively reliable clinical treatment evidenceResults：Seven papers were accorded with the criteria in which there were 643 patientsThe Meta analysis showed the total effective rate of the patients in the trial group [OR=153，95% CI（120，195），Z=348，P<001]，the median（MD=220，95% CI（186，283），P<00001]，peroneal nerve MNCV [MD=212，95% CI（186，283），P<00001]，and nervus peronaeus sensory nerves conduction velocity（SNCV）[MD=281，95% CI（248，314），P<00001].Conclusion：Yiqi Bushen Huoxue Tongluo Method has certain clinical curative effect on the treatment of diabetic peripheral neuropathyHowever，the current research quality is low and the number of the overall study cases is smallLarge data，and multi-center randomized double-blind clinical study need further supplement [WTHZ]【Key words】[WTBZ]Yiqi Bushen，Huoxue Tongluo，diabetes mellitus，diabetic peripheral neuropathy，meta-analysis
在DM的诸多大血管、微血管并发症中，DPN是最常见的，治疗也比较困难[1]。DPN在临床上主要表现为麻木，烧灼，刺痛，顽固性疼痛等异常感觉[2]。DPN会引起神经传导速度的减慢，继而导致保护性感觉的丧失，腱鞘的损害，这些都会增加患者截肢的风险，影响患者的生活质量[3-8]。通常认为DM迁延的病程、体内不稳定的高血糖是导致DPN的主要原因[9，10]。目前对于DPN的研究更加深入，其发病途径主要包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）途径、丝裂原活化蛋白激酶途径、Na+/K+-ATPase 通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）途径、环氧合酶-2（COX-2）途径、炎症信号通路等[11-16]。目前首要治疗是严格控制血糖，西医多采用对症治疗以及对各治病通路的干预作用，以缓解患者的不适，但效果均不佳。DPN在中医学中属消渴伴发痹症、痿症等范畴，当属不通、不荣，消渴总症属阴虚燥热，病久灶着下焦，阴阳两虚，肾为阴阳之本，补肾当为首要；出现疼痛、麻木不仁等症状当属浊邪阻络，血瘀不行，营不荣四肢，出现痹症、痿症等并发症，气行则血行，血营四肢肌肤，不通、不荣得到缓解，由此，益气补肾、活血通络当可指导临床治疗DPN。经文献查阅发现，现暂无运用益气补肾、活血通络法治疗DPN的Meta分析。因此，本研究选用益气补肾、活血通络法干预DPN的文献研究，旨在对用益气补肾、活血通络法干预DPN的随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供循证医学证据。
1资料与方法
11纳入标准（1）所有评价益气补肾、活血通络法治疗糖尿病周围神经病变随机对照试验都被纳入。研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否应用盲法；（2）所有DPN病例均符合WHO“糖尿病”诊断标准；患者有四肢末端感觉异常和（或）感觉障碍，膝、跟腱反射减弱或消失；神经电生理检查传导速度减慢；排除导致周围神经病变的其他疾病；（3）试验干预包括以益气补肾、活血通络法应用的治疗，对照干预为西医对症治疗和替代治疗、空白对照、安慰剂；（4）结局评价指标包括临床总体症状改善情况、糖尿病型周围神经病变评分、神经传导速度，以及不良反应的发生情况。
12排除标准（1）研究类型为队列研究、横断面研究或病例对照研究设计；（2）虽然为临床对照研究，但是分组缺乏随机；（3）缺乏相关结局指标的研究结果；（4）文献为综述、评述、社论、病例报告、原始研究的延伸研究或非人群试验；（5）治疗总则非益气补肾、活血通络法；（6）重复发表或重复检出的文献；（7）纳入病例只限于特殊中医证型。见图1。
13检索策略计算机检索中国知网、中国生物医学期刊引文数据库和万方医学网、中国重要会议论文全文数据库、Cochrane Library、MEDLINE、ProQuest、PubMed等数据库。检索范围包括：主题或关键词或摘要或全文。中文检索词为“益气补肾”、“活血通络”“糖尿病周围神经病变”“糖尿病”，英文检索词为“Diabetic”，“peripheral neuropathy”，“yiqibushen”，“huoxuetongluo”，“DPN”。[HJ2.8mm]检索年限从各个数据库建库日期到2017年2月10日，语种不限。同时手工检索杂志刊登的相关文献，检索未发表的灰色文献，对文献进行质量评价，纳入应用益气补肾、活血通络法治疗DPN的合格文献。
14方法学质量评估采用Jadad 3项5分制方法对纳入的资料进行质量评价。（1）随机：文中描述为随机计1分，有具体的随机分组方法计1分；（2）双盲：文中描述为双盲计1分，有具体的双盲实施方法计1分；（3）退出和失访：说明参与者退出情况得1分。1～2分为低质量文献，3～5 分为高质量文献。两名评价人按照上述标准独立评价，如有分歧，讨论解决。讨论意见仍不一致，则由第三方评论员决定。
15疗效判断标准显效：自觉症状明显好转，神经传导较前增加5m/s以上或者恢复正常；有效：自觉症状改善，神经传导较前增加小于5m/s；无效：症状没有减轻甚至加重，神经传导较前无变化。显效和总有效数据合并为总有效数据。
16资料信息提取用办公软件Excel表格管理和提取研究资料，资料提取项目包含：（1）第一作者和文献发表年份；（2）试验和对照措施的方法；（3）结局指标：总有效率，不良反应，正中神经、腓神经、尺神经、胫神经的治疗改善情况；（4）文献的质量评价和研究方法学质量信息。
17統计学方法提取纳入文献的主要数据信息，采取双人核查录入的方式，stata120软件进行Meta 分析。各研究间异质性检验采用卡方检验（取α=005为检验水准），若各研究间无异质性，采用固定效应模型；若研究间存在异质性，尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型分析。结果总有效率采用比值比（odds ratio，OR）表示，同时计算95%可信区间（confidence interval，CI），发表性偏倚采用倒漏斗图显示。
2结果
21纳入研究的基本特征共检索出中文文献205篇，英文文献5篇，根据纳入标准和排除标准，最终纳入7篇中文RCT研究[17-23]（共643例患者）进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。所有纳入文献对照组与试验组均进行血糖控制、营养神经（维生素B、弥可保等）的基础治疗，试验组在此前提下加用益气补肾、活血通络法干预。纳入研究的基本特征见表1。各研究均比较了对照组与试验组的基线治疗，显示差异无统计学意义。纳入文献均为低质量文献。其中2项研究[19，20]描述了具体随机方法，均采用随机数字表法。其余研究仅提及运用随机方法，而为描述具体随机方法。所有研究均未提及盲法及有无失访或退出。其中正中神经SNCV[19，20]，胫神经MVCV[18，21]、SNCV[21]，尺神经MNCV[19]、SNCV[19]涉及纳入文献数量偏少，没有纳入Meta分析。方法学质量评价结果见表2。[FL）] 22Meta分析结果
221总有效率所有纳入RCT研究均对总有效率进行了报道，包括643例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示各个研究间具有同质性（P=0918，I2=0%），故采用固定效应模型统计分析。Meta分析结果显示，2组疗效差异具有统计学意义[OR=153，95%CI（120，195），Z=348，P<001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高DPN的临床治疗的总有效率，见图2。
[JZ][XC20170805.TIF][HT6H][JZ]图22组总有效率分析[HT5SS]
222正中神经MNCV共3项RCT[18，19，20]对正中神经MNCV进行了报道，包括341例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示存在异质性（P<0001，12=986%），但是各个试验具有临床同质性（各组患者治疗正中神经MNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，故采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效有统计学差异[MD=420，95%CI（377，463），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高正中神经MNCV，见图3。
[JZ][XC20170806.TIF][HT6H][JZ]图3正中神经MNCV[HT5SS]
223腓神经MNCV4项RCT[18，19，20，21]对腓神经MNCV进行了报道，包括401例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性（P<00001，I2=968%），但各个试验具有临床同质性（各组患者治疗腓神经MNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效具有统计学差异[MD=212，95%CI（186，238），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高腓神经MNCV，见图4。
[JZ][XC20170807.TIF][HT6H][JZ]图4腓神经MNCV[HT5SS]
224腓神经SNCV3项RCT[19，20，21]对腓神经SNCV进行了报道，包括365例患者。对纳入的RCT进行异质性检验分析，结果显示异质性（P<00001，I2=987%），但各个试验具有临床同质性（各组患者治疗腓神经SNCV情况基本一致），导致异质性的具体原因不清楚，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果显示，2组患者疗效具有统计学差异[MD=281，95%CI（248，314），P<00001]。说明益气补肾、活血通络法可以提高腓神经SNCV，见图5。
[JZ][XC20170808.TIF][HT6H][JZ]圖5腓神经SNCV[HT5SS]
23发表偏倚选取所有纳入的RCT的总有效率为指标进行“Begg”分析。漏斗图分布均在区间范围之内，基本对称，提示不存在发表偏倚，见图6。
[JZ][XC20170809.TIF][HT6H][JZ]图6发表偏倚[HT5SS]
3讨论
DPN是DM患者体内高血糖或波动性高血糖破坏大小血管，进而激活各种致病途径引起，由此严格控制血糖是首要治疗。研究显示，DPN患者早期严格血糖控制，可延缓其疼痛不适感[24]。高血脂已被证明是DPN的独立危险因素，通过降脂治疗可以保护雪旺细胞的功能，改善血供[25，26]。目前的对症治疗药物主要包括三环类抗抑郁药（TCA），抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁），阿片类药物，曲马多（弱阿片类药物）等，但这也只能缓解症状却不能延缓DPN的进展[27，28]。
《素问·通评虚实论》：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥，气满发逆，肥贵人，则膏粱之疾也。”由此引申出糖尿病的发病诱因，膏粱厚脂是源头。《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”柔弱则易致病。健康饮食，适时运动对于消渴的治疗意义重大。糖尿病周围神经病变，在祖国医学中属于消渴并发痹症、痿症等范畴，多为病情迁延日久，本虚标实，肝肾亏损，血脉凝滞，脉管不通，四肢不荣所致疼痛、麻木不仁等异常感觉，如若病情不能得到很好的控制，四肢肌肉不能得到濡养，营卫无源，溃烂病重。由此笔者认为，益气补肾、活血通络大法，本则灌溉肝肾枯涸之源，标则活血通络，有生有行，四肢荣润，既通亦荣，方可缓解痛、麻、木等诸多不适感，并可进一步防治它病。
Meta分析表明：所有DPN病例在控制血糖的基础治疗基础上，加以运用益气补肾、活血通络法，在总有效率、正中神经（运动神经）、腓神经（运动神经、感觉神经）速度改善上均有统计学意义，试验组均优于对照组，纳入的7篇RCT中，无文献述及不良反应、失访或退出、盲法，仅有2篇文献提及随机化隐藏方法，Jadad评分均为低质量研究。患者总样本量偏少，对各项结局指标进行分析时，不同RCT结果类目不同，这可能都会导致各种偏倚的产生。
综上所述，运用益气补肾、活血通络法治疗DPN有较明显疗效，可以作为临床治疗DPN的参考。本文纳入文献质量普遍偏低，且各研究针对DPN的治疗评价也不尽相同，总体研究病例数较少，对整体评价的效度有一定干预作用。这还需要大数据临床随机对照多中心双盲试验进一步佐证。[KH*1D]
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