论文部分内容阅读
摘 要 欧洲抗风湿病联盟于2016年发表了对系统性硬化症（systemic sclerosis， SSc）治疗推荐的更新，并提出了未来有关SSc治疗的新的研究方向。本文介绍该治疗推荐并进行评析，旨在为SSc临床诊治提供参考。
关键词 系统性硬化症 治疗 推荐
中图分类号：R593.25 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）S1-0006-03
Comments to the update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis*
LIANG Minrui1，2**， JIANG Zhixing1，2， ZHU Xiaoxia1，2， ZOU Hejian1，2***
（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT An update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis （SSc） was published in 2016， aiming to improve the care of patients with SSc and indicating some directions for further clinical research in future. The recommendations are briefly introduced and the comments on it are also presented in this review so as to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of SSc.
KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； recommendations
系統性硬化症（systemic sclerosis， SSc）是一种系统受累的结缔组织病，病变部位包括皮肤、血管、心脏、肺、肾脏、消化系统及骨骼肌肉系统，内脏受累情况影响SSc患者的预后。SSc临床表现的复杂性和异质性导致对其的治疗极具挑战。2009年发表的欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism， EULAR）对SSc的治疗推荐[1]在SSc治疗方面具有里程碑意义。随着对SSc发病机制的深入认识、治疗手段的拓展，EULAR于2016年发表了对SSc治疗推荐的更新[2]，提供了更多的SSc治疗手段。不过，SSc治疗上的困境并未被突破，因此新版治疗推荐同时还提出了未来在SSc治疗上的研究方向。
新版治疗推荐的制定工作组成员包括32位来自欧洲和美国的SSc临床专家、2位SSc患者、1位流行病学专家和2位研究人员。新版治疗推荐基于现有临床研究数据，更新了上版治疗推荐的14项治疗推荐，共有16项治疗推荐，主要涵盖雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、指端溃疡、肺动脉高压、皮肤和肺病变、硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis， SRC）和消化道受累。
1 新版治疗推荐及与上版治疗推荐的比较
与上版治疗推荐相比，新版治疗推荐主要在SSc靶器官的治疗方面进行了更新。变动最大的部分为SSc血管并发症的治疗，反映了近年来的研究进展。更新部分包括磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制剂用于治疗雷诺现象和指端溃疡，一项对6项随机、对照试验（randomized controlled trial， RCT）的meta分析结果支持这一推荐[3-8]。上版治疗推荐推荐使用内皮素受体拮抗剂（波生坦和西他生坦）治疗SSc合并肺动脉高压，然而2010年9月西他生坦已因肝毒性而退出市场[9]。在新版治疗推荐中，波生坦和新型内皮素受体拮抗剂（安利生坦和马西替坦）被推荐用于治疗SSc合并肺动脉高压，高质量的RCT显示这些内皮素受体拮抗剂均可改善患者的运动耐力、延缓疾病恶化时间[9-11]。利奥西呱（riociguat）是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，能促进环鸟苷酸单磷酸盐产生，从而调节血管收缩、血管新生、纤维化和炎症[12]，RCT证实可有效延长患者的6 min步行距离、降低肺血管阻力和B型氨基端利钠肽原水平、延缓疾病恶化、改善Brog呼吸困难评分和WHO功能分级[13]。因此，新版治疗推荐推荐利奥西呱用于治疗SSc合并肺动脉高压，但未就其联合用药方案作出推荐。
甲氨蝶呤仍被推荐用于治疗早期弥漫性SSc患者的皮肤病变。环磷酰胺除可用于治疗SSc患者的间质性肺病外，同时也可降低皮肤评分[14]，但因其治疗皮肤病变的有效性尚未被证实，所以暂未被推荐治疗皮肤病变。新版治疗推荐中新增了对造血干细胞移植术（haematopoietic stem cell transplantation， HSCT）的推荐，主要用于严重的快速进展的SSc患者。抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已被批准用于治疗特发性肺纤维化，但尚无大规模RCT证实其治疗SSc合并间质性肺病有效，因此在新版治疗推荐中未作推荐。糖皮质激素治疗一些SSc患者的皮肤病变、关节炎和间质性肺病有效，然而新版治疗推荐并未对其作出推荐，只是强调对使用糖皮质激素治疗的患者需密切监测血压和肾功能，以防SRC发生。 與上版治疗推荐相似，新版治疗推荐同样存在一定的局限性。SSc发病率低、临床异质性大、治疗效果难以评估，相关临床研究数又较为有限，且有些研究对象不单是SSc患者，因此有些治疗推荐是基于已有研究结果的推测，甚至仅是专家个人意见。此外，由于缺乏相关临床数据，尚无法对儿童SSc患者作出治疗推荐。
值得一提的是，一些免疫抑制剂和生物制剂由于尚无充分的临床数据证实有效性，因此未被纳入新版治疗推荐中。一项纳入了87例早期弥漫性SSc患者的Ⅱ期RCT显示，与安慰剂相比，托珠单抗（162 mg/周）皮下注射治疗SSc患者有改善皮肤评分的趋势（24和48周时的P值分别为0.09和0.06），而且患者的肺功能亦有改善[15]。此外，新版治疗推荐中也未提及硫唑嘌呤（在一项治疗间质性肺病的临床试验中用于维持治疗[16]，有时临床上也用其治疗间质性肺病或皮肤病变）、利妥昔单抗（一项小型的多中心开放性临床试验显示可改善SSc患者的皮肤评分和肺功能[17]）、阿巴西普（正在进行一项RCT，主要研究终点是皮肤评分和肺功能）和霉酚酸酯（一项RCT显示，环磷酰胺和霉酚酸酯均能改善SSc合并间质性肺病患者的肺功能，两者疗效无差异，且霉酚酸酯的可耐受性较好[18]），这些药物在SSc治疗上的有效性和安全性尚有待进一步研究的确认。
对SSc患者的管理还应包括早期SSc患者的识别和诊断、SSc内脏受累的早期诊断、内脏并发症的风险评估、病情进展的早期识别等，但新版治疗推荐均未涉及。上版和新版治疗推荐主要涵盖对SSc的药物治疗，而其他治疗手段，比如宣教、理疗、缺血部位的护理等，由于缺乏专家共识，不在推荐范围内。此外，新版治疗推荐仍未覆盖SSc患者合并的心肌病、关节炎、皮下钙化、干燥综合征和疼痛的管理。
新版治疗推荐也指出，推荐意见并不能取代临床医师对患者病情的综合判断，还是需要强调医患双方对治疗的共识以及医师对治疗利弊的客观权衡。
新版与上版治疗推荐内容的详细比较见表1。
2 新版治疗推荐提出的SSc治疗研究方向
新版治疗推荐除提出了对SSc治疗的推荐外，还列举了一些未来有关SSc药物和非药物治疗的研究方向（表2），有助于促进SSc治疗手段的发展和提高。
3 结语
2016年新版治疗推荐有助于风湿科医师基于临床证据对SSc患者进行管理和诊治，同时还提出了今后SSc治疗的研究方向。EULAR对SSc治疗推荐的制定主要基于已有临床数据以及专家共识，但其中涵盖我国SSc患者人群的研究数很少，而我国SSc患者人群在遗传学背景、免疫学特征、临床表现和社会经济学特征方面均有别于国外患者人群，因此期待有对中国SSc患者人群的高质量临床研究，以帮助对我国SSc患者的诊治、改善他们的生活质量和预后。
表2 新版治疗推荐提出的SSc治疗研究方向
1. 评估环磷酰胺治疗早期弥漫性SSc的有效性和安全性；
2. 评估霉酚酸酯和硫唑嘌呤治疗SSc的有效性和安全性；
3. 评估抗CD20单克隆抗体治疗SSc的有效性和安全性；
4. 评估钙离子拮抗剂对SSc相关肺动脉高压的预防作用；
5. 评估钙离子拮抗剂对指端溃疡的治疗作用；
6. 评估他汀类药物对指端溃疡的治疗作用；
7. 评估血管紧张素转化酶抑制剂预防SRC的有效性和安全性；
8. 评估非药物治疗对SSc的有效性。
参考文献
[1] Kowal-Bielecka O， Landewé R， Avouac J， et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis： a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group （EUSTAR） [J]. Ann Rheum Dis， 2009， 68（5）： 620-628.
[2] Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis [J]. Ann Rheum Dis， 2016 Nov 9. doi： 10.1136/annrheumdis-2016-209909.
[3] Roustit M， Blaise S， Allanore Y， et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud’s phenomenon： systematic review and metaanalysis of randomised trials [J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（10）： 1696-1699.
[4] Herrick AL， van den Hoogen F， Gabrielli A， et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis [J]. Arthritis Rheum， 2011， 63（3）： 775-782.
[5] Fries R， Shariat K， von Wilmowsky H， et al. Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy [J]. Circulation， 2005， 112（19）： 2980-2985. [6] Schiopu E， Hsu VM， Impens AJ， et al. Randomized placebo-controlled crossover trial of tadalafil in Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis [J]. J Rheumatol， 2009， 36（10）： 2264-2268.
[7] Shenoy PD， Kumar S， Jha LK， et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy： a double-blind randomized cross-over trial [J]. Rheumatology （Oxford）， 2010， 49（12）： 2420-2428.
[8] Caglayan E， Axmann S， Hellmich M， et al. Vardenafil for the treatment of raynaud phenomenon： a randomized， double-blind， placebo-controlled crossover study [J]. Arch Intern Med， 2012， 172（15）： 1182-1184.
[9] Ghofrani HA， Distler O， Gerhardt F， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension （PAH）： updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011 [J]. Int J Cardiol， 2011， 154（Suppl 1）： S20-S33.
[10] Taichman DB， Ornelas J， Chung L， et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults： CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest， 2014， 146（2）： 449-475.
[11] Pulido T， Adzerikho I， Channick RN， et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（9）： 809-818.
[12] Conole D， Scott LJ. Riociguat： first global approval [J]. Drugs， 2013， 73（17）： 1967-1975.
[13] Ghofrani HA， Galiè N， Grimminger F， et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（4）： 330-340.
[14] Tashkin DP， Elashoff R， Clements PJ， et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease [J]. N Engl J Med， 2006， 354（25）： 2655-2666.
[15] Khanna D， Denton CP， Jahreis A， et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis （faSScinate）： a phase 2， randomised， controlled trial [J]. Lancet， 2016， 387（10038）： 2630-2640.
[16] Hoyles RK， Ellis RW， Wellsbury J， et al. A multicenter， prospective， randomized， double-blind， placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma [J]. Arthritis Rheum， 2006， 54（12）： 3962-3970.
[17] Daoussis D， Melissaropoulos K， Sakellaropoulos G， et al. A multicenter， openlabel， comparative study of B-cell depletion therapy with rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease [J]. Semin Arthritis Rheum， 2016 Oct 13. doi： 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003.
[18] Tashkin DP， Roth MD， Clements PJ， et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease （SLS II）： a randomised controlled， double-blind， parallel group trial [J]. Lancet Respir Med， 2016， 4（9）： 708-719.
关键词 系统性硬化症 治疗 推荐
中图分类号：R593.25 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）S1-0006-03
Comments to the update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis*
LIANG Minrui1，2**， JIANG Zhixing1，2， ZHU Xiaoxia1，2， ZOU Hejian1，2***
（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT An update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis （SSc） was published in 2016， aiming to improve the care of patients with SSc and indicating some directions for further clinical research in future. The recommendations are briefly introduced and the comments on it are also presented in this review so as to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of SSc.
KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； recommendations
系統性硬化症（systemic sclerosis， SSc）是一种系统受累的结缔组织病，病变部位包括皮肤、血管、心脏、肺、肾脏、消化系统及骨骼肌肉系统，内脏受累情况影响SSc患者的预后。SSc临床表现的复杂性和异质性导致对其的治疗极具挑战。2009年发表的欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism， EULAR）对SSc的治疗推荐[1]在SSc治疗方面具有里程碑意义。随着对SSc发病机制的深入认识、治疗手段的拓展，EULAR于2016年发表了对SSc治疗推荐的更新[2]，提供了更多的SSc治疗手段。不过，SSc治疗上的困境并未被突破，因此新版治疗推荐同时还提出了未来在SSc治疗上的研究方向。
新版治疗推荐的制定工作组成员包括32位来自欧洲和美国的SSc临床专家、2位SSc患者、1位流行病学专家和2位研究人员。新版治疗推荐基于现有临床研究数据，更新了上版治疗推荐的14项治疗推荐，共有16项治疗推荐，主要涵盖雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、指端溃疡、肺动脉高压、皮肤和肺病变、硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis， SRC）和消化道受累。
1 新版治疗推荐及与上版治疗推荐的比较
与上版治疗推荐相比，新版治疗推荐主要在SSc靶器官的治疗方面进行了更新。变动最大的部分为SSc血管并发症的治疗，反映了近年来的研究进展。更新部分包括磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制剂用于治疗雷诺现象和指端溃疡，一项对6项随机、对照试验（randomized controlled trial， RCT）的meta分析结果支持这一推荐[3-8]。上版治疗推荐推荐使用内皮素受体拮抗剂（波生坦和西他生坦）治疗SSc合并肺动脉高压，然而2010年9月西他生坦已因肝毒性而退出市场[9]。在新版治疗推荐中，波生坦和新型内皮素受体拮抗剂（安利生坦和马西替坦）被推荐用于治疗SSc合并肺动脉高压，高质量的RCT显示这些内皮素受体拮抗剂均可改善患者的运动耐力、延缓疾病恶化时间[9-11]。利奥西呱（riociguat）是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，能促进环鸟苷酸单磷酸盐产生，从而调节血管收缩、血管新生、纤维化和炎症[12]，RCT证实可有效延长患者的6 min步行距离、降低肺血管阻力和B型氨基端利钠肽原水平、延缓疾病恶化、改善Brog呼吸困难评分和WHO功能分级[13]。因此，新版治疗推荐推荐利奥西呱用于治疗SSc合并肺动脉高压，但未就其联合用药方案作出推荐。
甲氨蝶呤仍被推荐用于治疗早期弥漫性SSc患者的皮肤病变。环磷酰胺除可用于治疗SSc患者的间质性肺病外，同时也可降低皮肤评分[14]，但因其治疗皮肤病变的有效性尚未被证实，所以暂未被推荐治疗皮肤病变。新版治疗推荐中新增了对造血干细胞移植术（haematopoietic stem cell transplantation， HSCT）的推荐，主要用于严重的快速进展的SSc患者。抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已被批准用于治疗特发性肺纤维化，但尚无大规模RCT证实其治疗SSc合并间质性肺病有效，因此在新版治疗推荐中未作推荐。糖皮质激素治疗一些SSc患者的皮肤病变、关节炎和间质性肺病有效，然而新版治疗推荐并未对其作出推荐，只是强调对使用糖皮质激素治疗的患者需密切监测血压和肾功能，以防SRC发生。 與上版治疗推荐相似，新版治疗推荐同样存在一定的局限性。SSc发病率低、临床异质性大、治疗效果难以评估，相关临床研究数又较为有限，且有些研究对象不单是SSc患者，因此有些治疗推荐是基于已有研究结果的推测，甚至仅是专家个人意见。此外，由于缺乏相关临床数据，尚无法对儿童SSc患者作出治疗推荐。
值得一提的是，一些免疫抑制剂和生物制剂由于尚无充分的临床数据证实有效性，因此未被纳入新版治疗推荐中。一项纳入了87例早期弥漫性SSc患者的Ⅱ期RCT显示，与安慰剂相比，托珠单抗（162 mg/周）皮下注射治疗SSc患者有改善皮肤评分的趋势（24和48周时的P值分别为0.09和0.06），而且患者的肺功能亦有改善[15]。此外，新版治疗推荐中也未提及硫唑嘌呤（在一项治疗间质性肺病的临床试验中用于维持治疗[16]，有时临床上也用其治疗间质性肺病或皮肤病变）、利妥昔单抗（一项小型的多中心开放性临床试验显示可改善SSc患者的皮肤评分和肺功能[17]）、阿巴西普（正在进行一项RCT，主要研究终点是皮肤评分和肺功能）和霉酚酸酯（一项RCT显示，环磷酰胺和霉酚酸酯均能改善SSc合并间质性肺病患者的肺功能，两者疗效无差异，且霉酚酸酯的可耐受性较好[18]），这些药物在SSc治疗上的有效性和安全性尚有待进一步研究的确认。
对SSc患者的管理还应包括早期SSc患者的识别和诊断、SSc内脏受累的早期诊断、内脏并发症的风险评估、病情进展的早期识别等，但新版治疗推荐均未涉及。上版和新版治疗推荐主要涵盖对SSc的药物治疗，而其他治疗手段，比如宣教、理疗、缺血部位的护理等，由于缺乏专家共识，不在推荐范围内。此外，新版治疗推荐仍未覆盖SSc患者合并的心肌病、关节炎、皮下钙化、干燥综合征和疼痛的管理。
新版治疗推荐也指出，推荐意见并不能取代临床医师对患者病情的综合判断，还是需要强调医患双方对治疗的共识以及医师对治疗利弊的客观权衡。
新版与上版治疗推荐内容的详细比较见表1。
2 新版治疗推荐提出的SSc治疗研究方向
新版治疗推荐除提出了对SSc治疗的推荐外，还列举了一些未来有关SSc药物和非药物治疗的研究方向（表2），有助于促进SSc治疗手段的发展和提高。
3 结语
2016年新版治疗推荐有助于风湿科医师基于临床证据对SSc患者进行管理和诊治，同时还提出了今后SSc治疗的研究方向。EULAR对SSc治疗推荐的制定主要基于已有临床数据以及专家共识，但其中涵盖我国SSc患者人群的研究数很少，而我国SSc患者人群在遗传学背景、免疫学特征、临床表现和社会经济学特征方面均有别于国外患者人群，因此期待有对中国SSc患者人群的高质量临床研究，以帮助对我国SSc患者的诊治、改善他们的生活质量和预后。
表2 新版治疗推荐提出的SSc治疗研究方向
1. 评估环磷酰胺治疗早期弥漫性SSc的有效性和安全性；
2. 评估霉酚酸酯和硫唑嘌呤治疗SSc的有效性和安全性；
3. 评估抗CD20单克隆抗体治疗SSc的有效性和安全性；
4. 评估钙离子拮抗剂对SSc相关肺动脉高压的预防作用；
5. 评估钙离子拮抗剂对指端溃疡的治疗作用；
6. 评估他汀类药物对指端溃疡的治疗作用；
7. 评估血管紧张素转化酶抑制剂预防SRC的有效性和安全性；
8. 评估非药物治疗对SSc的有效性。
参考文献
[1] Kowal-Bielecka O， Landewé R， Avouac J， et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis： a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group （EUSTAR） [J]. Ann Rheum Dis， 2009， 68（5）： 620-628.
[2] Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis [J]. Ann Rheum Dis， 2016 Nov 9. doi： 10.1136/annrheumdis-2016-209909.
[3] Roustit M， Blaise S， Allanore Y， et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud’s phenomenon： systematic review and metaanalysis of randomised trials [J]. Ann Rheum Dis， 2013， 72（10）： 1696-1699.
[4] Herrick AL， van den Hoogen F， Gabrielli A， et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis [J]. Arthritis Rheum， 2011， 63（3）： 775-782.
[5] Fries R， Shariat K， von Wilmowsky H， et al. Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy [J]. Circulation， 2005， 112（19）： 2980-2985. [6] Schiopu E， Hsu VM， Impens AJ， et al. Randomized placebo-controlled crossover trial of tadalafil in Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis [J]. J Rheumatol， 2009， 36（10）： 2264-2268.
[7] Shenoy PD， Kumar S， Jha LK， et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy： a double-blind randomized cross-over trial [J]. Rheumatology （Oxford）， 2010， 49（12）： 2420-2428.
[8] Caglayan E， Axmann S， Hellmich M， et al. Vardenafil for the treatment of raynaud phenomenon： a randomized， double-blind， placebo-controlled crossover study [J]. Arch Intern Med， 2012， 172（15）： 1182-1184.
[9] Ghofrani HA， Distler O， Gerhardt F， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension （PAH）： updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011 [J]. Int J Cardiol， 2011， 154（Suppl 1）： S20-S33.
[10] Taichman DB， Ornelas J， Chung L， et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults： CHEST guideline and expert panel report [J]. Chest， 2014， 146（2）： 449-475.
[11] Pulido T， Adzerikho I， Channick RN， et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（9）： 809-818.
[12] Conole D， Scott LJ. Riociguat： first global approval [J]. Drugs， 2013， 73（17）： 1967-1975.
[13] Ghofrani HA， Galiè N， Grimminger F， et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. N Engl J Med， 2013， 369（4）： 330-340.
[14] Tashkin DP， Elashoff R， Clements PJ， et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease [J]. N Engl J Med， 2006， 354（25）： 2655-2666.
[15] Khanna D， Denton CP， Jahreis A， et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis （faSScinate）： a phase 2， randomised， controlled trial [J]. Lancet， 2016， 387（10038）： 2630-2640.
[16] Hoyles RK， Ellis RW， Wellsbury J， et al. A multicenter， prospective， randomized， double-blind， placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma [J]. Arthritis Rheum， 2006， 54（12）： 3962-3970.
[17] Daoussis D， Melissaropoulos K， Sakellaropoulos G， et al. A multicenter， openlabel， comparative study of B-cell depletion therapy with rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease [J]. Semin Arthritis Rheum， 2016 Oct 13. doi： 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003.
[18] Tashkin DP， Roth MD， Clements PJ， et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease （SLS II）： a randomised controlled， double-blind， parallel group trial [J]. Lancet Respir Med， 2016， 4（9）： 708-719.