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摘要：目的 探究中间型滋养细胞病变的临床病理特征及鉴别诊断。方法 回顾性分析2019年1月～2020年12月期间诊断为中间型滋养细胞病变患者总计16例，分析疾病分型及临床特点、病理特征等情况。结果 16例中间型滋养细胞病变患者中前次妊娠中足月产10例（剖宫产8例，顺产2例），其中2例葡萄胎妊娠，2例早孕流产（2例手术流产），1例稽留流产，1例葡萄胎。临床表现为不规则阴道流血，免疫表型4种病变均弥漫表达CK（AEI/AE3），PSTT、EPS中HPL呈弥漫阳性，PLAP呈现局灶阳性。结论 中间型滋养细胞病变有一定特点表现，需依据其特点予以鉴别诊断，并采取适当治疗措施。
关键词：中间型滋养细胞病变;病理特征;鉴别
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
妊娠滋养细胞疾病（GTD）包含一系列从良性至恶性分化谱系的非肿瘤及肿瘤性病变。临床将其归为以下四种类型：其中胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）、上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）、胎盘部位过度反应（EPS）、胎盘部位结节（PSN）[1]。EPS、PSN作为良性瘤样病变，PSTT、ETT为恶性肿瘤。由于中间型滋养细胞异常增生分型在发病机制、病理诊断及治疗等方面具有一定特点，不同同一而论，需建议注意[2]。为此，本文就对常见四种类型临床病理特征进行阐述，为后续诊断及治疗提供合理参考依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年1月～2020年12月期间诊断为中间型滋养细胞病变患者总计16例，年龄24～39岁，平均（32.26±4.15）岁，临床表现为阴道不规则流血、停经、月经减少、继发不孕、妊娠，其中PSTT9例，ETT3例，EPS2例，PSN2例。所有组织标本获取均来自于刮宫及剖宫产手术。
1.2 方法
标本均浸泡在10%中性福尔马林中，石蜡包埋，HE染色。免疫组化染色采取EnVision两步法，一抗CK（AEI/AE3）、vimentin（V9）、Ki-67（MIB-1）、α-inhibin、PLAP（8A9）、HCG（ZSH17）、p63（4A4）、HPL多克隆抗体（RAB0231），均购自于福州迈新公司，其中p63、Ki-67阳性为核着色，其余为胞质着色。免疫组化结果判定标准：高倍镜下选取5个视野（每个视野观察细胞数≥200个），依据阳性细胞占比、着色深浅开展判定，采取评分制评估。依据阳性细胞比例：≤10%为1分;10%～50%为2分;>50%为3分，依据染色强弱：阴性：0分，淡黄色：1分，中度黄色：2分，棕黄色：3分。两种评分系统得分相乘得总分，总分≤1为阴性组（-），总分1～4分阳性组（+），>4分为强阳性（+++）。
2 结果
2.1一般资料分析
孕产次：16例中间型滋养细胞病变患者中前次妊娠中足月产10例（剖宫产8例，顺产2例），其中2例葡萄胎妊娠，2例早孕流产（2例手术流产），1例稽留流产，1例葡萄胎。前次妊娠间隔时间：中间型滋养细胞病变患者前次妊娠间隔时间为0～72个月，平均（18.12±3.26）个月，1例胎盘部位滋养细胞肿瘤合并葡萄胎，1例胎盘部位过度反应合并肌瘤流产，间隔时间为0月。胎盘部位滋养细胞肿瘤前次妊娠间隔介于0～48个月，平均（16.52±2.56）个月，上皮样滋养细胞肿瘤前次妊娠间隔时间介于5～72个月，平均（33.63±4.26）个月，胎盘部位结节前次间隔时间均为2年。主诉：不规则阴道流血11例，2例停经史，2例葡萄胎随访hCG升高，1例下腹痛，阴道流血时间长短不一，最长1年半，量多少不定，少则淋漓不尽，1例PSTT急诊大出血入院，无烂肉样组织排出。2例PSTT停经史，妇科彩超提示宫腔异常占位入院，2例PSTT葡萄胎病史，随访hCG水平升高入院，无停经或异常阴道流血等自觉症状。2例ETT因下腹痛3天入院。
2.2镜检
胎盘部位结节：PSTT：肿瘤细胞丰富，呈现多角形、梭形或卵圆形，分割、穿插平滑肌组织，弥漫性、巢片状浸润性生长，伴有少量多核瘤细胞，核分裂象（1～5个/10HPF）;细胞核圆形或卵圆形，染色质呈现粗颗粒状，部分核仁较为显著，胞质嗜酸性，胞界欠清。ETT：单一中等大小圆形单核细胞组成，胞质嗜酸或透明，呈现巢、片状分布，浸润不明显。瘤巢位于广泛玻璃样变、坏死组织中，呈现地图样、岛屿状外观。EPS：形态吻合多角形、圆形或梭形单核滋养细胞稀疏散在、簇状、条索状分布在子宫内膜、平滑肌组织内，伴有合体滋养细胞，未见核分裂象。PSN：圆形、卵圆形嗜酸性结节组成，伴有致密玻璃样变。中间型滋养细胞呈现条状、簇状及单个排列，围绕血管并伴有丰富、透明嗜酸性胞质，无异型性表现。部分中间型滋养细胞穿插于肥大的平滑肌间，有时可见结节向周围组织突出小的纤细伪足。
2.3免疫表型
4种病变均弥漫表达CK（AEI/AE3），局灶表達α-inhibin及 HCG，均不表达vimentin。PSTT、EPS中HPL呈弥漫阳性，PLAP呈现局灶阳性。ETT、PSN中p63呈现弥漫阳性，HPL呈现局灶阳性。Ki-67在4种病变中阳性率不一，在PSTT、ETT、PSN中分别为8%、20%、2%，EPS为阴性。
3 讨论
3.1病理特征
PSTT占据妊娠滋养细胞肿瘤0.2%～3%，发病率约为1/10万，距离前次妊娠间隔3～36个月，前次妊娠多为足月产或早产，同时也存在于自然流产或水泡状胎块报道。PSTT镜下形态较为单一，瘤细胞侵润生长，呈现实性片状、巢状及条索状结构排列，瘤细胞多角形、圆形及梭形，胞质嗜酸或透明，细胞核染色深且形态不规则[3]。瘤细胞穿插、浸润性在子宫肌层平滑肌束间生长，较少破坏结构。免疫表型中CK、CK8及HPL均为阳性，Inhibin-a及HCG灶状阳性，PLAP、P63、SMA等均为阴性。ETT多见于育龄期女性，患者多以不规则阴道流血就诊，少数合并“下腹痛”或“停经史”。光镜下呈现绒毛膜型IT排列团块状或巢状，典型细胞巢中央伴有小血管及周围淋巴细胞浸润，病灶内及周围伴有玻璃样变、坏死及钙化，形成“地图样外观”。免疫组化EMA、CK、CK8、CK18等阳性，滋养细胞标记HCG、HPL、PLAP等阳性[4]。EPS作为一类良性肺肿瘤性疾病，是由于种植部位IT过度增生所致，病变不仅仅局限于子宫内膜，侵润浅肌层，增生细胞种植部位为IT为主。光镜下可见子宫内膜、浅肌层内成片浸润种植部位IT，呈现团块状、条索状分布，细胞为单核，散在数个多核细胞，核无异质性。免疫组化同种植部位IT，显示HPL呈现弥漫阳性，HCG局灶阳性或阴性，Ki67阳性率阴性。PSN为良性非肿瘤性疾病，又称之为胎盘部位斑块，前次妊娠遗留未退化中间型滋养细胞构成，并长期存在于母体内[5]。光学下见单个、多个圆形小结节，边界清晰，广泛嗜酸性玻璃样变形。免疫组化同绒毛膜型IT，可见CK、CK18、α-inhibin、P63弥漫阳性，Ki67阳性率较低<5%或为阴性。 3.2鉴别诊断
绒毛膜癌及IT肿瘤临床表现及病理特征表现相似，易引起误诊。绒毛膜癌作为一种滋养细胞高度恶性肿瘤，其临床表现为不规则阴道流血，患者血液中HCG显著升高，高达10KIU/L，肉眼下肿瘤浸润子宫肌层，边界不清，伴有坏死及出血[6]。镜检下，可见典型细胞滋养层细胞、合体滋养层细胞，核分裂象多见，并伴有大量出血及坏死。免疫组化标记HCG以弥漫强阳性为表现，HPL局灶阳性，Ki-67增殖指数>50%。对部分患者而言，早期会转移至肺、脑及肝脏。PSTT、ETT生物学行为倾向于惰性，血HCG强度升高，肿瘤细胞为单一形态IT，其组织中呈现透明玻璃样变、坏死区，核分裂象较为少见。免疫组化标记瘤细胞中HPL、p63呈现为阳性，HCG呈现局灶阳性。PSTT瘤细胞Ki-67增殖指數约为8%，ETT中Ki-67增殖指数约为20%，显著低于绒癌细胞。多数患者经手术及化疗治疗后疗效显著。
4.小结
中间型滋养细胞病变临床发病率偏低，且临床症状无特异性表现，临床诊断相对困难，而病理检查及免疫组化作为确诊重要措施。手术作为常见治疗方式，依据病理检查确诊不同分型，拟定合理治疗方案，对改善患者预后起着积极临床意义。
参考文献：
[1]周峰，石海燕，梁云，等. 剖宫产术后不典型上皮样滋养细胞病变伴囊肿或瘘管形成四例临床病理学分析[J]. 中华病理学杂志，2019，48（2）：112-115.
[2]张新鹏，孔令红，焦阳，等. 胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位过度反应临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志，2021，37（4）：449-452.
[3]石一复. 妊娠滋养细胞肿瘤之保留生育功能[J]. 中国计划生育和妇产科，2020，12（10）：44-48.
[4]朱婷婷，汪清，乐晓妮，等. 宫腔镜在妊娠滋养细胞肿瘤鉴别诊断和治疗中的应用价值[J]. 中国微创外科杂志，2018，18（11）：978-981.
[5]蒋芳，向阳. 对上皮样滋养细胞肿瘤的再认识[J]. 协和医学杂志，2018，9（1）：31-35.
[6]李源，杨隽钧，向阳，等. 10例上皮样滋养细胞肿瘤的临床诊治分析[J]. 生殖医学杂志，2018，27（6）：510-514.
关键词：中间型滋养细胞病变;病理特征;鉴别
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
妊娠滋养细胞疾病（GTD）包含一系列从良性至恶性分化谱系的非肿瘤及肿瘤性病变。临床将其归为以下四种类型：其中胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）、上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）、胎盘部位过度反应（EPS）、胎盘部位结节（PSN）[1]。EPS、PSN作为良性瘤样病变，PSTT、ETT为恶性肿瘤。由于中间型滋养细胞异常增生分型在发病机制、病理诊断及治疗等方面具有一定特点，不同同一而论，需建议注意[2]。为此，本文就对常见四种类型临床病理特征进行阐述，为后续诊断及治疗提供合理参考依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年1月～2020年12月期间诊断为中间型滋养细胞病变患者总计16例，年龄24～39岁，平均（32.26±4.15）岁，临床表现为阴道不规则流血、停经、月经减少、继发不孕、妊娠，其中PSTT9例，ETT3例，EPS2例，PSN2例。所有组织标本获取均来自于刮宫及剖宫产手术。
1.2 方法
标本均浸泡在10%中性福尔马林中，石蜡包埋，HE染色。免疫组化染色采取EnVision两步法，一抗CK（AEI/AE3）、vimentin（V9）、Ki-67（MIB-1）、α-inhibin、PLAP（8A9）、HCG（ZSH17）、p63（4A4）、HPL多克隆抗体（RAB0231），均购自于福州迈新公司，其中p63、Ki-67阳性为核着色，其余为胞质着色。免疫组化结果判定标准：高倍镜下选取5个视野（每个视野观察细胞数≥200个），依据阳性细胞占比、着色深浅开展判定，采取评分制评估。依据阳性细胞比例：≤10%为1分;10%～50%为2分;>50%为3分，依据染色强弱：阴性：0分，淡黄色：1分，中度黄色：2分，棕黄色：3分。两种评分系统得分相乘得总分，总分≤1为阴性组（-），总分1～4分阳性组（+），>4分为强阳性（+++）。
2 结果
2.1一般资料分析
孕产次：16例中间型滋养细胞病变患者中前次妊娠中足月产10例（剖宫产8例，顺产2例），其中2例葡萄胎妊娠，2例早孕流产（2例手术流产），1例稽留流产，1例葡萄胎。前次妊娠间隔时间：中间型滋养细胞病变患者前次妊娠间隔时间为0～72个月，平均（18.12±3.26）个月，1例胎盘部位滋养细胞肿瘤合并葡萄胎，1例胎盘部位过度反应合并肌瘤流产，间隔时间为0月。胎盘部位滋养细胞肿瘤前次妊娠间隔介于0～48个月，平均（16.52±2.56）个月，上皮样滋养细胞肿瘤前次妊娠间隔时间介于5～72个月，平均（33.63±4.26）个月，胎盘部位结节前次间隔时间均为2年。主诉：不规则阴道流血11例，2例停经史，2例葡萄胎随访hCG升高，1例下腹痛，阴道流血时间长短不一，最长1年半，量多少不定，少则淋漓不尽，1例PSTT急诊大出血入院，无烂肉样组织排出。2例PSTT停经史，妇科彩超提示宫腔异常占位入院，2例PSTT葡萄胎病史，随访hCG水平升高入院，无停经或异常阴道流血等自觉症状。2例ETT因下腹痛3天入院。
2.2镜检
胎盘部位结节：PSTT：肿瘤细胞丰富，呈现多角形、梭形或卵圆形，分割、穿插平滑肌组织，弥漫性、巢片状浸润性生长，伴有少量多核瘤细胞，核分裂象（1～5个/10HPF）;细胞核圆形或卵圆形，染色质呈现粗颗粒状，部分核仁较为显著，胞质嗜酸性，胞界欠清。ETT：单一中等大小圆形单核细胞组成，胞质嗜酸或透明，呈现巢、片状分布，浸润不明显。瘤巢位于广泛玻璃样变、坏死组织中，呈现地图样、岛屿状外观。EPS：形态吻合多角形、圆形或梭形单核滋养细胞稀疏散在、簇状、条索状分布在子宫内膜、平滑肌组织内，伴有合体滋养细胞，未见核分裂象。PSN：圆形、卵圆形嗜酸性结节组成，伴有致密玻璃样变。中间型滋养细胞呈现条状、簇状及单个排列，围绕血管并伴有丰富、透明嗜酸性胞质，无异型性表现。部分中间型滋养细胞穿插于肥大的平滑肌间，有时可见结节向周围组织突出小的纤细伪足。
2.3免疫表型
4种病变均弥漫表达CK（AEI/AE3），局灶表達α-inhibin及 HCG，均不表达vimentin。PSTT、EPS中HPL呈弥漫阳性，PLAP呈现局灶阳性。ETT、PSN中p63呈现弥漫阳性，HPL呈现局灶阳性。Ki-67在4种病变中阳性率不一，在PSTT、ETT、PSN中分别为8%、20%、2%，EPS为阴性。
3 讨论
3.1病理特征
PSTT占据妊娠滋养细胞肿瘤0.2%～3%，发病率约为1/10万，距离前次妊娠间隔3～36个月，前次妊娠多为足月产或早产，同时也存在于自然流产或水泡状胎块报道。PSTT镜下形态较为单一，瘤细胞侵润生长，呈现实性片状、巢状及条索状结构排列，瘤细胞多角形、圆形及梭形，胞质嗜酸或透明，细胞核染色深且形态不规则[3]。瘤细胞穿插、浸润性在子宫肌层平滑肌束间生长，较少破坏结构。免疫表型中CK、CK8及HPL均为阳性，Inhibin-a及HCG灶状阳性，PLAP、P63、SMA等均为阴性。ETT多见于育龄期女性，患者多以不规则阴道流血就诊，少数合并“下腹痛”或“停经史”。光镜下呈现绒毛膜型IT排列团块状或巢状，典型细胞巢中央伴有小血管及周围淋巴细胞浸润，病灶内及周围伴有玻璃样变、坏死及钙化，形成“地图样外观”。免疫组化EMA、CK、CK8、CK18等阳性，滋养细胞标记HCG、HPL、PLAP等阳性[4]。EPS作为一类良性肺肿瘤性疾病，是由于种植部位IT过度增生所致，病变不仅仅局限于子宫内膜，侵润浅肌层，增生细胞种植部位为IT为主。光镜下可见子宫内膜、浅肌层内成片浸润种植部位IT，呈现团块状、条索状分布，细胞为单核，散在数个多核细胞，核无异质性。免疫组化同种植部位IT，显示HPL呈现弥漫阳性，HCG局灶阳性或阴性，Ki67阳性率阴性。PSN为良性非肿瘤性疾病，又称之为胎盘部位斑块，前次妊娠遗留未退化中间型滋养细胞构成，并长期存在于母体内[5]。光学下见单个、多个圆形小结节，边界清晰，广泛嗜酸性玻璃样变形。免疫组化同绒毛膜型IT，可见CK、CK18、α-inhibin、P63弥漫阳性，Ki67阳性率较低<5%或为阴性。 3.2鉴别诊断
绒毛膜癌及IT肿瘤临床表现及病理特征表现相似，易引起误诊。绒毛膜癌作为一种滋养细胞高度恶性肿瘤，其临床表现为不规则阴道流血，患者血液中HCG显著升高，高达10KIU/L，肉眼下肿瘤浸润子宫肌层，边界不清，伴有坏死及出血[6]。镜检下，可见典型细胞滋养层细胞、合体滋养层细胞，核分裂象多见，并伴有大量出血及坏死。免疫组化标记HCG以弥漫强阳性为表现，HPL局灶阳性，Ki-67增殖指数>50%。对部分患者而言，早期会转移至肺、脑及肝脏。PSTT、ETT生物学行为倾向于惰性，血HCG强度升高，肿瘤细胞为单一形态IT，其组织中呈现透明玻璃样变、坏死区，核分裂象较为少见。免疫组化标记瘤细胞中HPL、p63呈现为阳性，HCG呈现局灶阳性。PSTT瘤细胞Ki-67增殖指數约为8%，ETT中Ki-67增殖指数约为20%，显著低于绒癌细胞。多数患者经手术及化疗治疗后疗效显著。
4.小结
中间型滋养细胞病变临床发病率偏低，且临床症状无特异性表现，临床诊断相对困难，而病理检查及免疫组化作为确诊重要措施。手术作为常见治疗方式，依据病理检查确诊不同分型，拟定合理治疗方案，对改善患者预后起着积极临床意义。
参考文献：
[1]周峰，石海燕，梁云，等. 剖宫产术后不典型上皮样滋养细胞病变伴囊肿或瘘管形成四例临床病理学分析[J]. 中华病理学杂志，2019，48（2）：112-115.
[2]张新鹏，孔令红，焦阳，等. 胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位过度反应临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志，2021，37（4）：449-452.
[3]石一复. 妊娠滋养细胞肿瘤之保留生育功能[J]. 中国计划生育和妇产科，2020，12（10）：44-48.
[4]朱婷婷，汪清，乐晓妮，等. 宫腔镜在妊娠滋养细胞肿瘤鉴别诊断和治疗中的应用价值[J]. 中国微创外科杂志，2018，18（11）：978-981.
[5]蒋芳，向阳. 对上皮样滋养细胞肿瘤的再认识[J]. 协和医学杂志，2018，9（1）：31-35.
[6]李源，杨隽钧，向阳，等. 10例上皮样滋养细胞肿瘤的临床诊治分析[J]. 生殖医学杂志，2018，27（6）：510-514.