【摘 要】
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本研究对盐酸氨柔比星的合成工艺进行优化。(R)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(2)与邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化后,直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护,再经
【机 构】
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鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心;
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本研究对盐酸氨柔比星的合成工艺进行优化。(R)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(2)与邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化后,直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护,再经光化环合得(4S,14S)-(+)-4-[1,1-(亚乙基二氧基)-乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f][1,3]?吖辛因-7,12-二酮。然后采用氢溴酸/乙酸溶液代替稀硫酸作催化剂进行脱保护得(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮,反应温度由80℃降低至50～55℃,反应时间由30 h缩短至4 h。采用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)代替价昂的三氟甲磺酸银,再和1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃核糖进行糖苷化反应,降低了生产成本。然后经碳酸钾脱乙酰基、成盐反应,并经工艺控制(反应体系pH 1.3～1.8,析晶时间>3 h)得到目标化合物的热力学稳定性较好的β-晶型。优化后的工艺操作简便,反应时间短,总收率39.5%(以2计),适合工业化生产。
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