【摘 要】
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目的利用功能性PD-L1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)单抗阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路,研究其对小鼠结核治疗后复发的免疫干预作用和机制。方法 10~6CFU H37Rv
【基金项目】
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中央级公益性事业单位院基本业务费(2016ZX310183-2);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016-I2M-1-031)
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目的利用功能性PD-L1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)单抗阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路,研究其对小鼠结核治疗后复发的免疫干预作用和机制。方法 10~6CFU H37Rv经尾静脉感染C57BL/6雌性小鼠获得结核的急性感染,两周之后分别给予异烟肼(10 mg/kg)和异烟肼联合PD-L1单抗(每只50μg)连续治疗四周,获得潜伏感染,在潜伏期用TNF-α抗体(每只50μg)诱导四周使其复发。通过对各时间点的肺、脾和肝组织病理及荷菌量的定量分析,探讨PD-L1单抗对小鼠活动性结核及结核复发的干预作用。利用体外实验,进一步阐明敲低PD-L1对结核菌感染的巨噬细胞凋亡的影响。结果小鼠感染后,前两周肺、脾和肝荷菌量较高(3~4 Lg CFU/mL)、肉芽肿病变较重,表现为活动性结核,异烟肼和异烟肼联合PD-L1单抗分别治疗四周之后,肺、脾和肝荷菌量均较模型对照组显著性地降低,肉芽肿样病变也显著减轻,但是两个治疗组之间没有显著性的差异。而在复发期,相比较于异烟肼治疗组,异烟肼联合PD-L1单抗治疗组能够显著降低复发期组织荷菌量,减轻病理病变。体外实验证实:用PD-L1抗体或siRNA敲低巨噬细胞上PD-L1,结果发现二者都能能促进结核感染的巨噬细胞凋亡。结论功能性的PD-L1抗体可以抑制结核复发,敲低巨噬细胞上PD-L1或阻断PD1/PD-L1通路能促进巨噬细胞凋亡,提示阻断PD-L1能够有效的协助异烟肼治疗结核病,并且显著地抑制结核的复发。
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