1937年7月7日，日本侵略军发动全面侵华战争。在民族危亡的紧急关头，中国共产党与国民党第二次合作，积极倡导并努力促成抗日民族统一战线。毛泽东领导中共提出并制定正确的抗日战争指导方针。首先，红军改编为国民革命军第八路军，进入华北抗日战场，并取得平型关战斗大捷，打破了日军不可战胜的神话，极大地鼓舞了中国人民的斗志。随后，以创立晋察冀敌后抗日根据地为起点，中共进入独立领导敌后抗战的新阶段。其次，中共制定了全面的抗战路线即人民战争的路线。毛泽东在洛川会议上明确指出，应该使我党成为全国抗战的核心，向全国人民提出《抗日救国十大纲领》，主张进行全国军事的总动员、全国人民的总动员。再次，毛泽东提出持久战的战略方针。他在《论持久战》中科学地预见了抗日战争的进程，提出：“兵民是胜利之本”，“战争的威力之最深厚的根源，存在于民众之中”。这些论断，大大增强了全国人民坚持抗战到底的信心和决心。以1938年10月武汉沦陷为标志，抗日战争进入相持阶段，此后中国共产党领导的抗日力量就担负起抗战的主要责任。中国共产党领导的八路军、新四军，从1938年开始，抗击侵华日军的比例平均每年都在60%以上，成为支持抗战的中流砥柱。随着敌后根据地力量的发展壮大，作为中共领袖的毛泽东成为广大人民瞩目的“民族救星”。到1945年4月，八路军、新四军等人民武装已发展到91万人，民兵200万人左右，创建了19块大的解放区，解放区面积达到95万平方公里，人口9550万。当时全国重要的战略区和重要港口均处于人民军队的包围中或活动范围内。中共领导的军队和解放区成为对日反攻的主要力量和争取抗战胜利的强大基地。
　　毛泽东对党的建设也倾注了大量精力。为了把我们党真正建设成为一个马克思主义的政党，1939年10月，中共中央专门创办理论刊物《共产党人》，毛泽东在发刊词中明确提出，要把我们党建设成为一个全国范围的、广大群众性的，思想上、组织上、政治上完全巩固的布尔什维克化的共产党，这是一项伟大工程。他深刻分析了中国的社会状况和阶级状况，精辟总结了中国新民主主义革命的三大法宝，即统一战线、武装斗争、党的建设，深刻揭示了中国革命的发展道路、发展规律，制定了新民主主义的政治、经济、文化纲领，完成了新民主主义理论体系的构建。这一理论创新，符合中国的实际，完整解决了有关中国革命和新中国建设的一系列基本问题，是马克思主义中国化的典型体现，标志着中国共产党指导思想日臻完善成熟。
　　为了纠正土地革命战争时期党内存在的各种“左”倾主义错误，毛泽东着手在党内开展整风运动。毛泽东相继作了《改造我们的学习》《整顿党的作风》《反对党八股》等报告，重点反对和清算王明“左”倾教条主义的错误思想，进而在全党确立了“实事求是”的思想路线。同时，毛泽东先后发表了《纪念白求恩》《为人民服务》《愚公移山》三篇光辉著作，以此来教育全体党员干部要树立为人民服务的宗旨、坚忍不拔的意志品质。经过整风，全党首先在思想上达到高度统一。紧接着，中共七大召开，会议决定把毛泽东思想作为党的指导思想，并选举产生以毛泽东为核心的中央领导集体，为抗日战争的胜利以及解放战争的胜利奠定了非常重要的政治上、思想上、组织上的基础。这一次代表大会是一次代表着光明的中国之命运的大会。
　　抗战胜利前夕，访问延安的黄炎培请教毛泽东，中共如何才能跳出历史周期率的支配？毛泽东回答说：“我们已经找到新路，我们能跳出这周期率。这条新路，就是民主。只有让人民来监督政府，政府才不敢松懈。只有人人起来负责，才不会人亡政息。”可见，毛泽东对建立新中国和共产党执政方略已有所考虑。