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【摘要】丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4（PAK4）是生物学界最新发现的一类蛋白因子，它在细胞信号转导过程中起很重要的作用，因而，PAK4在肿瘤的发生，发展过程中是一个特殊的预警分子。本文针对PAK4的主要生物学特性做一描述，以探索其在癌症早期诊断，早期治疗，抗癌抑癌等方面的作用。
【关键词】PAK；细胞信号转导；肿瘤治疗
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.04.734文章编号：1004-7484（2014）-04-2386-02癌症即恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因。因此，癌症的治疗刻不容缓。癌细胞具有一些特点，如高的细胞增殖率，细胞生存能力以及浸染周围组织的能力。在这些过程中，细胞骨架发挥着很重要的作用。细胞骨架的动态变化对于细胞的运动来说是必须的，癌细胞正是依赖细胞运动来实现其浸染和转移。在多种人类的肿瘤中，Paks是过表达的和/或超活化的，而且由于它们在细胞变形方面的作用使其成为吸引人的治疗靶点。以Pak为靶点的疗法可能会有效地抑制某些类型的肿瘤，人们正在致力于鉴定具有选择性的Pak的抑制剂。1Pak激酶家族
绝大多数的癌症是被原癌基因以及其信号通路所控制的。对于这些信号通路的详细研究提供了很多治疗性干扰的靶点，一些新药已经上市以治疗肿瘤。在最成功的药物中有些是以蛋白激酶为作用靶点的。蛋白激酶在细胞生存、细胞增殖和细胞转移过程中具有重要的作用，因其在癌细胞的生长和肿瘤的浸染过程中的作用而成为重要的靶点。Pak激酶便是这类激酶的一种，有望成为有潜力的靶点。
1.1Pak的亚型和结构PAK激酶家族是在筛选Rac和Cdc42的效应物时首次被发现的，家族中得各个激酶都可以独自地激活蛋白酶[1-2]。它们是高度保守的，在酵母及果蝇中都存在[3]。在哺乳动物中，存在6种亚型（Pak1-6），这些亚型又分为两类（Fig.1）。I组包括Pak1、Pak2和Pak3，II组包括Pak4、Pak5和Pak6。
所有的Pak激酶的特征性在于在N末端有调节区域和高度保守的C末端激酶区域。II组激酶没有同样的PID，比I组有更高的基础的激酶活性。虽然II组的激酶也同样可以结合GTP-Rac和GTP-Cdc42，但并不会因此而增强其激酶活性[4]。然而，与Rac和Cdc42的结合可以调节II组激酶的分布和/或与其他蛋白质的相互作用。
1.2Pak激活的机制Pak作为信号传导通路的中间蛋白，它被上游的蛋白激活从而活化下游的一系列的效应蛋白。Pak的激活主要由几种生长因子受体酪氨酸激酶受体（如胰岛素、上表皮生长因子、血管内皮生长因子受体）和G蛋白耦联受体调控的。这些通路激活Pak一般是通过PI-3激酶（PI3K）和来自Dbl家族的鸟苷酸交换因子（GEF）的相继激活，GEF然后又激活了小GTPase Rac和Cdc42来实现的[4]。当Pak激活后，它可以活化下游的一些效应蛋白，如MAPK，JNK等等。这一系列的信号传导会导致生物学功能的一些改变，如细胞骨架的迁移，细胞的异常增殖等等。
1.3Pak与癌症的关系在培养的细胞中，结构性激活形式的Pak的异常表达会诱发许多细胞变形的表型特征[5]，例如细胞运动性的增加，不依赖于锚定的生长以及对细胞凋亡的抵抗等。在多种人类的肿瘤中已经发现Pak家族的成员是过表达或超活化的，包括肝癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，白血病以及其他的一些疾病。大多数情况下，Pak1亚型是過表达的，而Pak家族的其他成员在特定的癌症中是过表达的。例如Pak4在75%的NCI60细胞系中是过表达的，而它的显性失活突变体会阻碍结肠癌细胞系中细胞的不依赖于锚定的生长。
1.4Pak的抑制剂作为治疗肿瘤的药物Pak激酶成了药物研发的焦点，制药公司以及科研机构都在研发Pak激酶的抑制剂[6]。Pak激酶的抑制剂主要分为2类。一类抑制剂通常都是以激酶区高度保守的ATP结合口袋为靶点，和ATP竞争性的结合。由于很多激酶的活性位点具有相似性，所以当抑制剂以ATP结合口袋为靶位点的特异性问题很普遍，而且交叉反应可能会产生我们不想要的副作用。然而，对于一些激酶来说，这种方法已经取得了成功，近些年，一些激酶抑制剂成功的通过了临床试验应用到了临床实践。这类小分子抑制剂有sorafenib（Nexavar），imatinib mesylate（Gleevec）等等。另外一类是非ATP竞争性抑制剂。（Fig2）PF-3758309可以分别与Glu396，Leu398以及Asp458形成氢键，此外还与Lys350形成很强的疏水性相互作用。这对设计新颖的Pak的抑制剂有着很好的指导作用[7]。
癌症是目前危害人类健康的重要疾病，每年全球癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国。癌症已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。小分子抑制剂已经成为抗癌药物研发的焦点。Pak4参与细胞信号转导的多个环节，与肿瘤的形成和发展密切相关[8]。研究发现，Pak4在食道癌、乳腺癌、胰腺癌和结肠癌中都过表达[9]。因此，研发Pak4的小分子抑制剂对于有效地治疗上述癌症具有重要意义。参考文献
[1]Manser，E.，et al.（1994）.A brain serine/threonine protein kinase activated by Cdc42 and Rac1[J].Nature，367，40–46.
[2]Tahara，S.M.，& Traugh，J.A.（1981）.Cyclic Nucleotide-independent protein kinases from rabbit reticulocytes.Identification and characterization of a protein kinase activated by proteolysis[J].Journal of Biological Chemistry，256（22），11558–64.
【关键词】PAK；细胞信号转导；肿瘤治疗
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.04.734文章编号：1004-7484（2014）-04-2386-02癌症即恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因。因此，癌症的治疗刻不容缓。癌细胞具有一些特点，如高的细胞增殖率，细胞生存能力以及浸染周围组织的能力。在这些过程中，细胞骨架发挥着很重要的作用。细胞骨架的动态变化对于细胞的运动来说是必须的，癌细胞正是依赖细胞运动来实现其浸染和转移。在多种人类的肿瘤中，Paks是过表达的和/或超活化的，而且由于它们在细胞变形方面的作用使其成为吸引人的治疗靶点。以Pak为靶点的疗法可能会有效地抑制某些类型的肿瘤，人们正在致力于鉴定具有选择性的Pak的抑制剂。1Pak激酶家族
绝大多数的癌症是被原癌基因以及其信号通路所控制的。对于这些信号通路的详细研究提供了很多治疗性干扰的靶点，一些新药已经上市以治疗肿瘤。在最成功的药物中有些是以蛋白激酶为作用靶点的。蛋白激酶在细胞生存、细胞增殖和细胞转移过程中具有重要的作用，因其在癌细胞的生长和肿瘤的浸染过程中的作用而成为重要的靶点。Pak激酶便是这类激酶的一种，有望成为有潜力的靶点。
1.1Pak的亚型和结构PAK激酶家族是在筛选Rac和Cdc42的效应物时首次被发现的，家族中得各个激酶都可以独自地激活蛋白酶[1-2]。它们是高度保守的，在酵母及果蝇中都存在[3]。在哺乳动物中，存在6种亚型（Pak1-6），这些亚型又分为两类（Fig.1）。I组包括Pak1、Pak2和Pak3，II组包括Pak4、Pak5和Pak6。
所有的Pak激酶的特征性在于在N末端有调节区域和高度保守的C末端激酶区域。II组激酶没有同样的PID，比I组有更高的基础的激酶活性。虽然II组的激酶也同样可以结合GTP-Rac和GTP-Cdc42，但并不会因此而增强其激酶活性[4]。然而，与Rac和Cdc42的结合可以调节II组激酶的分布和/或与其他蛋白质的相互作用。
1.2Pak激活的机制Pak作为信号传导通路的中间蛋白，它被上游的蛋白激活从而活化下游的一系列的效应蛋白。Pak的激活主要由几种生长因子受体酪氨酸激酶受体（如胰岛素、上表皮生长因子、血管内皮生长因子受体）和G蛋白耦联受体调控的。这些通路激活Pak一般是通过PI-3激酶（PI3K）和来自Dbl家族的鸟苷酸交换因子（GEF）的相继激活，GEF然后又激活了小GTPase Rac和Cdc42来实现的[4]。当Pak激活后，它可以活化下游的一些效应蛋白，如MAPK，JNK等等。这一系列的信号传导会导致生物学功能的一些改变，如细胞骨架的迁移，细胞的异常增殖等等。
1.3Pak与癌症的关系在培养的细胞中，结构性激活形式的Pak的异常表达会诱发许多细胞变形的表型特征[5]，例如细胞运动性的增加，不依赖于锚定的生长以及对细胞凋亡的抵抗等。在多种人类的肿瘤中已经发现Pak家族的成员是过表达或超活化的，包括肝癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，白血病以及其他的一些疾病。大多数情况下，Pak1亚型是過表达的，而Pak家族的其他成员在特定的癌症中是过表达的。例如Pak4在75%的NCI60细胞系中是过表达的，而它的显性失活突变体会阻碍结肠癌细胞系中细胞的不依赖于锚定的生长。
1.4Pak的抑制剂作为治疗肿瘤的药物Pak激酶成了药物研发的焦点，制药公司以及科研机构都在研发Pak激酶的抑制剂[6]。Pak激酶的抑制剂主要分为2类。一类抑制剂通常都是以激酶区高度保守的ATP结合口袋为靶点，和ATP竞争性的结合。由于很多激酶的活性位点具有相似性，所以当抑制剂以ATP结合口袋为靶位点的特异性问题很普遍，而且交叉反应可能会产生我们不想要的副作用。然而，对于一些激酶来说，这种方法已经取得了成功，近些年，一些激酶抑制剂成功的通过了临床试验应用到了临床实践。这类小分子抑制剂有sorafenib（Nexavar），imatinib mesylate（Gleevec）等等。另外一类是非ATP竞争性抑制剂。（Fig2）PF-3758309可以分别与Glu396，Leu398以及Asp458形成氢键，此外还与Lys350形成很强的疏水性相互作用。这对设计新颖的Pak的抑制剂有着很好的指导作用[7]。
癌症是目前危害人类健康的重要疾病，每年全球癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国。癌症已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。小分子抑制剂已经成为抗癌药物研发的焦点。Pak4参与细胞信号转导的多个环节，与肿瘤的形成和发展密切相关[8]。研究发现，Pak4在食道癌、乳腺癌、胰腺癌和结肠癌中都过表达[9]。因此，研发Pak4的小分子抑制剂对于有效地治疗上述癌症具有重要意义。参考文献
[1]Manser，E.，et al.（1994）.A brain serine/threonine protein kinase activated by Cdc42 and Rac1[J].Nature，367，40–46.
[2]Tahara，S.M.，& Traugh，J.A.（1981）.Cyclic Nucleotide-independent protein kinases from rabbit reticulocytes.Identification and characterization of a protein kinase activated by proteolysis[J].Journal of Biological Chemistry，256（22），11558–64.