【摘 要】
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目的 观察丁酸钠对脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠远期焦虑样行为及大脑海马体内小胶质细胞炎性活化的影响.方法 ①动物实验:将50只6～8周龄C57BL/6小鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组,仅开腹找到盲肠,不穿孔也不结扎)、盲肠结扎穿孔术(CLP)所致SAE模型组(开腹找到盲肠,结扎后穿孔,旷场实验表明小鼠自主探索行为能力下降,有焦虑样行为表现,证明SAE模型复制成功)和丁酸钠预处理组(制模前以500 mg·kg-1·d-1剂量的丁酸钠灌胃,制模后以相同剂量继续灌胃,每日1次,均连续3d).术后7d
【机 构】
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华南理工大学医学院,广东广州510006;广东省人民医院(广东省医学科学院)重症医学科,广州510080;广东省人民医院(广东省医学科学院)重症医学科,广州510080
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目的 观察丁酸钠对脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠远期焦虑样行为及大脑海马体内小胶质细胞炎性活化的影响.方法 ①动物实验:将50只6～8周龄C57BL/6小鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组,仅开腹找到盲肠,不穿孔也不结扎)、盲肠结扎穿孔术(CLP)所致SAE模型组(开腹找到盲肠,结扎后穿孔,旷场实验表明小鼠自主探索行为能力下降,有焦虑样行为表现,证明SAE模型复制成功)和丁酸钠预处理组(制模前以500 mg·kg-1·d-1剂量的丁酸钠灌胃,制模后以相同剂量继续灌胃,每日1次,均连续3d).术后7d,采用旷场实验检测各组小鼠焦虑样行为;术后1d、3d,采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)和酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组小鼠海马组织内白细胞介素-1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白表达水平及含量的变化,采用免疫荧光染色观察小胶质细胞标记蛋白离子钙接头蛋白-1 (Iba-1)和TNF-α蛋白的共定位情况.②细胞实验:将小鼠小胶质细胞株BV-2细胞分为空白对照组、脂多糖(LPS)模型组(用1 mg/L LPS处理细胞)、丁酸钠干预组(用1 mg/L LPS+5 mmol/L丁酸钠处理细胞).采用Western blotting检测各组IL-1β、TNF-α、Toll样受体4(TLR4)、磷酸化核转录因子-κBp65(p-NF-κB p65)、核转录因子-κB p65 (NF-κB p65)、NF-κB抑制蛋白-α(IκB-α)的蛋白表达情况;采用免疫荧光染色观察各组Iba-1、TNF-α的表达情况.结果 ①动物实验:与假手术组比较,SAE模型组制模后7d小鼠中央区域活动路程、中央区域活动时间、总路程均明显下降[中央区域活动路程(mm):13.45±3.97比161.44±27.00,中央区域活动时间(s):1.82±0.58比13.45±2.17,总路程(mm):835.01±669.67比2254.51±213.45,均P＜0.05];小鼠海马组织大量神经细胞核固缩深染,神经细胞排列紊乱,海马体中小胶质细胞胞体明显增大,小胶质细胞标记的Iba-1/TNF-α阳性细胞(Iba-1 +/TNF-α+)数明显增多,海马组织匀浆上清液中促炎因子TNF-α、IL-1β含量和蛋白表达均于术后3d明显升高[TNF-α(ng/L):119.17±18.40比90.18±21.17,IL-1β (ng/L):407.89±70.64比313.69±34.63;TNF-α、GAPDH:1.42±0.50比0.80±0.08,IL-1 β/GAPDH:1.27 ±0.22比0.85±0.25,均P＜0.05];给予丁酸钠处理后,小鼠中央区域活动路程、中央区域活动时间均较SAE模型组明显增加[中央区域活动路程(mm):47.39±15.63比13.45±3.97,中央区域活动时间(s):6.12±1.87比1.82±0.58,均P＜0.05],但总路程无明显变化(mm:1550.59±1004.10比835.01±669.67,P＞0.05),小鼠神经细胞核固缩深染情况较SAE模型组明显减轻,Iba-1+/TNF-α+阳性细胞数目明显减少,术后3d海马组织匀浆上清液中促炎因子TNF-α、IL-1β含量和蛋白表达均较SAE模型组明显降低[TNF-α(ng/L):64.95±9.10比119.17±18.40,IL-1β (ng/L):311.94±69.92比407.89±190.64;TNF-α、GAPDH:1.02±0.36比1.42±0.50,IL-1β/GAPDH:0.86±0.20比1.27±0.22,均P＜0.05].②细胞实验:采用LPS干预后BV-2细胞中TNF-α的荧光强度明显增强,TNF-α、IL-1β、TLR4、p-NF-κB p65蛋白表达均升高(TNF-α/GAPDH:0.39±0.06比0.20±0.02,IL-1β/GAPDH:0.27±0.03比0.19±0.01,TLR4/GAPDH:0.55±0.12比0.33±0.09,p-NF-κB p65/ NF-κB p65:0.55±0.05比0.29±0.04,均P＜0.05),IκB-α的蛋白表达均较空白对照组明显降低(IκB-α/GAPDH:0.54±0.06比0.81 ±0.03,P＜0.0S);给予丁酸钠处理后TNF-α、IL-1β、TLR4、p-NF-κB p65的蛋白表达均较LPS模型组明显降低(TNF-α/GAPDH:0.26±0.02比0.39±0.06,IL-1 β/GAPDH:0.11±0.04比0.27±0.03,TLR4/GAPDH:0.28±0.14比0.55±0.12,p-NF-κB p65/NF-κB p65:0.29±0.01比0.55±0.05,均P＜0.05),IκB-α蛋白表达均较LPS模型组明显升高(IκB-α/GAPDH:0.75±0.01比0.54±0.06,P＜0.05).结论 丁酸钠可通过拮抗LPS诱导的TLR4激活,从而抑制p-NF-κB p65的核移位及IκB-α降解,减少小胶质细胞活化及分泌炎性因子,最终改善脓毒症小鼠海马体内的炎症反应和远期焦虑样行为.
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